医学AI有新突破，第一期刊连放大招
2017-02-25 医生科研助手 解螺旋
很久以前，人工智能（Artificial Intelligence, AI）给人的感觉还像是科幻片里的故事，直到去年3月，Google旗下的Deep Mind研发的围棋AI，AlphaGo，战胜了围棋老将李世石，一夜之间AI的名声火遍大街小巷，人们不管懂不懂AI、懂不懂围棋，都对这个话题进行了各种掺和。后来，正在围棋界还对它不能释怀之际，它跑去玩起了电竞，再后来，它又说要进军医学了。此时，我们
很久以前，人工智能（Artificial Intelligence, AI）给人的感觉还像是科幻片里的故事，直到去年3月，Google旗下的Deep Mind研发的围棋AI，AlphaGo，战胜了围棋老将李世石，一夜之间AI的名声火遍大街小巷，人们不管懂不懂AI、懂不懂围棋，都对这个话题进行了各种掺和。后来，正在围棋界还对它不能释怀之际，它跑去玩起了电竞，再后来，它又说要进军医学了。
此时，我们才真正关心起它来。不看不知道，原来，AI想学医已经想了30多年了！大概之前还没有太好的成绩，至少没有“威胁”到医生的存在，所以在我们普通医生眼里都只是小透明吧。然而这段时间大AI们的各种活动又频繁起来，除了AlphaGo的升级版Master又去围棋圈搅个血雨腥风，医学界也频频出现它们的身影。去年底到今年初短短三个月内，就连续有好几篇新的研究发表在医学顶级刊物上；尤其是Nature今年1月刚刚增设的子刊Nature Biomedical Engineering，一上来就连放三篇人工智能研究，相当惊艳。
JAMA：糖尿病视网膜病变的高灵敏、高特异诊断
AI的“深度学习”技术，包含一系列的算法，使程序能够自己通过对一个庞大的样本数据集进行学习、优化自身，来实现某种行为。这份JAMA上的研究采用的算法是深度卷积神经网络（convolutional neural network, CNN），用来进行图像识别与分类。
研究者用128,175张视网膜照片作为训练数据库，让AI学会自动检测糖尿病视网膜病变和视网膜黄斑水肿。这将近13万张图片是由54名美国证认的眼科专家和高级眼科住院医师进行分类与分级。
经过8个月学习期，研究者让AI分别在2个新的数据库中验证它的两个操作点，一个操作点做高特异性选择，另一个做度灵敏度选择。新的数据库分别为EyePACS-1和Messidor-2，来自两个眼科临床机构，包含9963和4997张视网膜照片，并由至少7位眼科专家进行分类与评级。对数据集EyePACS-1，AI的高特异性操作点识别的灵敏度达到90.3%，特异性达到98.1%；对Messidor-2，AI识别的灵敏度有87.0%，特异性有98.5%。用AI的第2个操作点即高灵敏度操作点识别，对EyePACS-1的灵敏度有97.5%，特异性有93.4%；对Messidor-2的灵敏度有96.1%，特异性有93.9%。
EyePACS-1数据集中AI的灵敏度和特异性曲线。8个圆点代表8位眼科专家，两个棱形分别代表AI的高特异性操作点和高灵敏度操作点。
这份研究是去年12月发表，表明AI的图像识别功底已经有了很了不起的特异性和灵敏度，跟人类眼科专家不相上下。不过研究者也说了，它的临床应用还有待进一步评估。对了，本研究也是由Google公司领导，与美国、印度多个知名研究机构合作进行。
Nature：开启皮肤癌的智能手机筛查
皮肤癌的诊断，通常是靠医生的视诊发现可疑病变，再进一步通过皮肤镜、活检等手段确定。但皮肤纹理如此细密而变化多端，也给视诊增加了难度。所以，这份来自斯坦福大学的研究也采用了深度CNN算法，来对皮肤图像进行识别。
它之所以能登上当期Nature的封面，想必是由于它宏伟壮丽。第一是想法有魄力，他们不仅是帮助医生诊断，简直是踢馆——要让人们用智能手机就可以进行皮肤恶性病变的筛查。第二是数据量很暴力，之前的皮肤AI研究都要依靠专业图像，如皮肤镜图像或病理活检图像，不易获得，所以数据量比较小，最后训练出来的小AI们放到真实的临床环境中效率就不高；但要用手机拍照的图片训练又会受到缩放、角度、光线等因素的影响，恐怕一样效率不高，怎么破？
本研究先用目前世界上最大的开源图像识别数据库ImageNet中的128万张图片进行预训练，再用自己的129,450张图片的数据库进行调谐，其中包括3,374张皮肤镜图像。第三是技术（说起来）很简单，前人的研究都有许多预处理步骤，如病变分层、提取特定表现的视觉特征等，但本AI的训练是“端对端(end-to-end)”的，只有原始像素和图像标签，用单一网络同时对付普通照片和皮肤镜图像。
最后在新的图片数据集中进行验证，这些图片都事先以活检来确认过。本AI与至少21位皮肤专家的诊断进行两场比拼。第一场，是鉴别角化细胞癌与良性脂溢性角化病，即识别最常见的癌变。第二场，是鉴别恶性黑色素瘤和良性的痣，即识别最致命的癌变。
三幅图分别为角化癌照片、黑色素瘤的照片以及黑色素瘤的皮肤镜图像识别。曲线是AI对病变识别的灵敏度-特异性曲线，每个圆点代表一位专家的识别，绿点是专家们的平均值，绿色误差线是标准差。
可以看到，大多数圆点都在蓝色曲线以下，平均值也是。说明专家们判断的特异性和灵敏度都输给了AI。
乍一看，这个研究确实像踢馆。不过仔细一想，确诊是离不开活检的，还有其他临床信息，而照片识别只是初筛。预计到2021年就会有63亿台智能手机装上这样的App，为大家进行皮肤癌的早期筛查了。
Nature Biomedical Engineering：罕见病的诊疗建议及监控
上一篇研究提到，数据量越大，训练出来的AI就越准确。那么罕见病怎么办？原本就没有这么多病例，是不是可以退出江湖了？中山大学的研究者证明给你看，少量数据不仅一样可以达到很高的识别准确度，还可以进行风险分层、给出治疗建议，而且已经进入临床试验了！
又是CNN算法，这回是识别先天性白内障（Congenital Cataract, CC），人群中发病率只有1%，还多出现于欠发达地区，医疗资源相对匮乏，于是需要更高效的监控。
这位AI宝宝是有名字的，叫CC-Cruiser，即CC巡洋舰。它的训练数据库包括带有诊断标记的410张各种严重程度的CC图片和476张正常图片，那410张CC图片又各自带有严重程度标记（晶体混浊面积、密度、位置）和治疗建议（手术或随访）标记，就这么低调华丽有内涵。
之后进行了多项验试。包括电脑模拟测试（in silico test）、57例临床样本的临床试验、53例样本的网络图片测试，CC-Cruiser的表现都很令人满意。以人类专家意见为参考，对前两者的诊断准确率都在98%左右，网络图片质量参差不齐，但也达到了92.45%；对风险评估、诊断建议的判断也同样出色。接下来是有趣的“大海捞针试验”，模拟CC的发病率，混淆100张正常图片和1张CC图片让它识别，连测3组，CC-Cruiser都全部通关。最后在跟人类眼科医生的比拼中，不出意料地赢了。
这么优秀的AI，给它发个规培证吧~研究者建立了一个云平台，来帮助非专科医院进行诊疗。
地方医院里来了一位患者，他的人口学信息、联系方式连同眼科检查资料都一起上传到CC-Cruiser处理器和云平台，让它进行诊断、风险评估并给出治疗建议。如果建是手术，则同时给中国卫生部儿童白内障计划（CCPMOH）的专家发送提示进行人工确认，专家和地方医院、患者进行沟通，制定治疗计划。
Nature Biomedical Engineering：脑瘤的术中快速诊断
图像识别除了CNN，还有别的算法。在一项关于脑瘤术中快速诊断的研究中，研究者用采一项叫受激拉曼散射显微镜（stimulated Raman scattering, SRS）的技术，生成高度模拟传统的HE染色病理切片的新图像，称之为受激拉曼组织学（stimulated Raman histology, SRH）图像。病理医生对SRH图像和传统HE图像做了比较，确认了SRH的诊断作用。
AI在这个研究中并不是主角，而是锦上添花。虽然SRS比传统的病理切片节省了很多组织样本预处理的时间，大大提高了术中诊断的速度，但研究者仍嫌病理医生人手不够，希望用AI来服务大众。
这回采用的算法叫多层感知机（Multilayer Perceptron, MLP），更适应目前常用的计算机的处理能力。研究者用来自101名患者的12,897张SRH高倍视野图片建立训练库，同时也加入了一个外部的开源图像数据库WND-CHRM的2,919张图片，让MLP进行迭代，直到诊断的预测值和观察值差距最小。
MLP根据神外医生做出决策的需要，对图像进行四种分类：非病变组织、低级别胶质瘤、高级别胶质瘤和非胶质肿瘤（包括转移瘤、脑膜瘤、淋巴瘤和成神经管细胞瘤）。用了30个案例对MLP进行验证，结果它在样本层面能做到100%区分病变和非病变；对单个显微视野的识别则能达到94.1%的特异性和94.5%的灵敏度。在病变样本中，MLP能以90%的准确率区分胶质瘤和非胶质瘤。
a, MLP对30个样本的病变与非病变鉴别；b, MLP对胶质瘤和非胶质瘤的鉴别；c, MLP对30个样本进行4种分类的总体情况。NL，非病变；LG，低级别胶质瘤；HGG，高级别胶质瘤；NG，非胶质肿瘤。
研究者称，这个结果已可以满意了，AI可以帮助病理医生进行术中快速诊断，并弥补医生的个体水平差距，但将来还要研发更准确、更细化的方法。
Nature Biomedical Engineering：神经假体的精确控制
前面的研究都是在诊断上下功夫，最多给出治疗建议，但它能切实地进行治疗，改善病情吗？这项来自伦敦帝国理工学院的研究就是一个成功的探索。
被截肢的患者装了假肢，如何恢复自主运动功能？靶向肌肉神经移植术（targeted muscle reinnervation, TMR）是本领域的一个突破，例如将正中神经接到肱二头肌长头。之后需要检测相关肌肉神经的电活动信息，来实现患者对假肢的控制。
传统的做法是用两个电极检测整个肌肉（或肌群）的电活动，但由于位置太模糊，容易跟邻近肌肉的信息发生交叉，不容易做到精确控制。本研究则使用了至少50个更小的电极紧密排布，使得检测到的信息更为细致丰富，可获得单个神经元的电活动信息，并使用一种叫支持向量机（support vector machine, SVM）的机器学习算法来处理，与传统方法比较，精确度有很大的提高（97% VS 85%）。
a, 上图：传统方法用两个电极记录肌电信号。下图：高密度肌电系统使得AI能够识别单个运动单元及其放电率。b,c, 示例盂肱关节截肢并TMR术后患者，用高密度肌电图解码神经驱动（b, 虚线区为神经移植区域）。给予3个电极阵列来收信肌电信号（c）
不过从图上看，很显然这么个庞然大物携带起来肯定不方便。但这至少提供了一种思路，研究者也会在将来寻找更好的设备，或开发新的方法来解决。
如此看来，AI在医学圈的事业好像终于起飞了呢。
近日又听到围棋圈传出4月要进行人机大战第二季的消息，这回对擂双方是AlphaGo和柯洁。柯洁已经算是围棋界百年一遇的奇才了，但现在连对战国产围棋AI“绝艺”都有些吃力，人工智能的发展确实令人震惊。而且，听说这回是AlphaGo在围棋界的最后一战，之后大概就潜心学医了吧。
至于那些“AI要替代医生、我们的存在还有没有意义”之类的言论，向来心大的麦子觉得，我们发明的一切东西难道不都是为我们所用的吗？况且，还有小型研究要研发写病理报告的AI，给病理医师腾出认真读片的时间呢，说不定很快临床医生就有病历AI、科研人员就有论文AI了好嘛
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Al在诊疗方面有前途
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