ENYO Pharma发布进行中的两项Vonafexor (EYP001)治疗慢性乙型肝炎患者2a期研究16周顶线中期结果

开发创新候选药物的私营临床阶段生物科技公司ENYO Pharma (ENYO)今天发布Vonafexor联合聚乙二醇干扰素(peg-IFN)用于慢性乙型肝炎病毒血症患者(CHB)的EYP001-203研究的阳性概念验证数据。在治疗16周后，Vonafexor达到主要终点，即HBsAg（肝内病毒活性的关键生物标志物）平均降幅≥ 1 log₁₀。在2021年7月28日最新披露非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者中的强阳性临床结果之后，CHB患者中的上述结果对Vonafexor而言是进一步的利好消息。

EYP001-203 2a期试验中，20例CHB受试者按1:1比例随机接受每日一次200毫克Vonafexor口服联合每周一次180 μg peg-IFN皮下注射，联合或不联合恩替卡韦0.5毫克每日一次口服，疗程16周。受试者随后接受维持治疗24周，仅用恩替卡韦0.5毫克每日一次口服。

研究结果明确区分HBeAg阴性（n=13例）且对Vonafexor联合peg-IFN治疗有显著应答的受试者和没有应答的HBeAg阳性（n=7例）受试者。关于CHB患者的成熟数据证实，由于其疾病的慢性演变，越来越多的患者HBeAg呈阴性（目前>80%）。

HBeAg阴性受试者（n=13例）的HBV-DNA基线平均水平为4.6 log₁₀ IU/mL，HBsAg基线平均水平为3.1 log₁₀ IU/mL，而HBeAg阳性受试者（n=7例）的HBV-DNA水平为7.8 log₁₀ IU/mL，HBsAg水平为4.2 log₁₀ IU/mL。

HBeAg阴性受试者接受Vonafexor/peg-IFN双药方案16周后，HBsAg与基线相比降低-1 log₁₀ IU/mL，而在接受Vonafexor/peg-IFN/恩替卡韦三药方案后，与基线相比降低仅-0.6 log₁₀ IU/mL。13例受试者中，三例在接受双药或三药方案16周后HBsAg降幅大于-1 log₁₀ IU/mL，13例受试者中有两例HBsAg水平低于100 IU/mL。

第20周（即Vonafexor/peg-IFN治疗停药后1个月）时，12例受试者中有五例HBsAg降幅大于-1 log₁₀ IU/mL，所有这些患者HBsAg水平均低于100 IU/mL。

此外，双药和三药方案的HBeAg阴性受试者通过HBV-DNA测量的病毒血症迅速下降，接近或低于定量下限（LLOQ为20 IU/mL）水平。

Vonafexor安全性和耐受性良好。Vonafexor/peg-IFN双药方案10例受试者中有四例、Vonafexor/peg-IFN/恩替卡韦三药方案10例受试者中有八例观察到少数丙氨酸氨基转移酶(ALT)/天冬氨酸氨基转移酶(AST)良性升高伴HBV-DNA和HBsAg降低，但这些降低与任何其他肝脏生物标志物的增加没有关联。部分受试者中观察到轻度、一过性1级和局部瘙痒，但未导致研究中止或退出。

ENYO首席医学官Pietro Scalfaro, MD解释道：“我们很高兴在先前未治疗和病毒血症的HBeAg阴性患者中获得Vonafexor联合免疫调节剂干扰素的这些令人振奋的结果。上述结果非常令人鼓舞，原因有二：首先，观察到HBsAg下降，平均值达到-1 log₁₀，是历史上报道的干扰素单用的2到3倍，特别是在被研究的患者中，他们在治疗开始时的HBsAg血浆水平显著升高，介于340至7,050 IU/mL之间，因此属难治群体；其次，所有受试者的病毒完全抑制时间不到peg-IFN和/或核苷（酸）正常单药治疗方案所需时间的一半。”

该试验的研究者、台湾长庚纪念医院肝病科主任、教授许朝伟医学博士评论道：“在HBeAg阴性CHB受试者中，Vonafexor联合peg-IFN可诱导快速、早期和显著的HBV-DNA下降，这转化为所有12例受试者治疗仅数周后的HBV-DNA抑制，100%的受试者HBV-DNA水平在第16周和第20周之间低于LLOQ。此外，第16周观察到的HBsAg降幅-1.0 log₁₀支持进一步评估Vonafexor较长疗程可提高功能性治愈率的潜力。”

上述结果的一部分已在近期的EASL会议上呈报，但该研究的更详细结果将提交至今年秋季的科学会议进行呈报。

今天发布的第二项2a期研究(EYP001-201)中，26例已接受核苷（酸）药物每日一次长期治疗的病毒抑制型CHB患者按2:1比例随机接受每日一次200毫克Vonafexor口服或安慰剂，疗程16周。受试者随后接受维持治疗24周，每日一次0.5毫克恩替卡韦口服。

药物安全监测委员会(DSMC)近期对该研究进行的一项中期分析的结论是，Vonafexor的耐受性和安全性良好（未观察到ALT/AST升高），但Vonafexor联合恩替卡韦在上述病毒抑制型CHB患者中未见明显的有效性获益。因此，该试验不再追加招募受试者。上述数据在某种程度上与EYP001-203研究一致，EYP001-203中，含恩替卡韦的三药方案有效性明显低于不含恩替卡韦的双药方案。

ENYO首席医学官Pietro Scalfaro, MD表示：“上述结果帮助我们进一步定义能最大程度受益于Vonafexor联合免疫调节剂的CHB患者群体，即如203研究中所见的病毒血症CHB患者。我们有临床前数据支持Vonafexor联合peg-IFN的协同效应，该数据提示，Vonafexor正在赋能帮助HBeAg阴性患者走向功能性治愈所必需的先天免疫应答。”

ENYO联合创始人兼首席执行官Jacky Vonderscher博士补充道：“Vonafexor联合干扰素的203试验结果非常令人鼓舞，因为HBeAg阴性患者占CHB患者群体的80%以上。研究结果完全支持Vonafexor联合peg-IFN治疗该群体的持续开发，我们正在设计枢纽性报批研究，包括Vonafexor联合其他作用机制治疗药物的潜在研究，以充分发挥上述治疗药物对CHB患者的益处。”

关于慢性乙型肝炎(CHB)

据世界卫生组织称，全世界有超过3.5亿人慢性感染乙型肝炎病毒，其中半数在亚洲。尽管大规模疫苗接种取得进展，但估计到2030年仍将有3亿人被慢性感染，使他们成为肝硬化和肝癌的高危发病人群。目前获准用于乙型肝炎的治疗药物（聚乙二醇干扰素和核苷（酸），例如替诺福韦或恩替卡韦）可有效抑制血液中病毒的存在，但罕有治愈患者，因为病毒在这些患者的肝细胞内继续其有害进程，病毒的cccDNA已整合到肝细胞中。

关于Vonafexor (EYP001)

Vonafexor是一种合成的非甾体、非胆汁酸、高选择性FXR激动剂，可口服生物利用，具有优先肝脏分布和持续的靶点结合，目前处于II期临床开发阶段，用于治疗慢性乙型肝炎(CHB)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

ENYO创始团队发现，FXR激动剂可干扰FXR与HBx之间的相互作用，HBx是病毒复制必不可少的乙型肝炎病毒蛋白。现有治疗须终生服药，以控制病毒复制，但无法治愈该病。Vonafexor靶向作用于病毒储藏库即cccDNA，与peg-IFN协同作用，以增强先天免疫系统，与现有治疗药物相比，有望实现该病的功能性治愈。

FXR激动剂作为肝胆和代谢疾病的潜在治疗药物已受到关注。FXR激活对肝脏生长和再生产生有利效应，已有研究显示可以预防和缓解啮齿动物和人类的肝纤维化和脂肪变性。FXR具有多种活性，可调节多条代谢通路。特别是，它可控制肝脏和肠道中胆汁酸的稳态，亦可影响其高度表达的组织对胰岛素的敏感性，并影响脂质代谢。

关于ENYO Pharma

ENYO Pharma是一家私人控股的临床阶段生物制药公司，成立于2014年1月，总部位于法国里昂。公司最先进的化合物EYP001是一种小分子（非胆汁酸FXR激动剂）治疗药物，处于II期临床开发阶段，用于治疗慢性乙型肝炎和NASH。EYP001和公司的发现项目以专有技术平台为基础，该平台使用病毒仿生方法来快速发现安全性良好的同类首创候选药物。ENYO的创始团队是由来自里昂法国感染学研究中心的病毒-宿主蛋白相互作用专家与药企高管结合而成，拥有骄人的药物开发往绩。