Nature：强大AD相关基因，让大脑漏了！科学家研究了245名志愿者的大脑，首次发现APOE4引起的血脑屏障破损的机制

APOE4是与阿尔茨海默病关系最密切的基因。

近日，南加州大学Berislav V. Zlokovic教授领衔的研究团队，将二者的关系拉的更近了。

Zlokovic团队研究了245名志愿者的大脑，首次揭示APOE4导致大脑血脑屏障（BBB）破损的机制。他们还发现，这种破损会使有毒物质渗透到大脑负责记忆和其他认知功能的区域，更重要的是，APOE4导致的血脑屏障破损与β样淀粉蛋白和tau蛋白无关，独立对认知产生了影响。

这项重要的研究成果发表在顶级期刊《自然》杂志上，让我们对阿尔茨海默病有了新的认知，也为科学家提供了新的治疗靶点。

▲ 论文首页截图

我们已经有半年的时间没写过阿尔茨海默病的研究进展了。这主要是因为这个疾病太难了。

就拿APOE4来说，科学家好早就发现它与阿尔茨海默病有关，与常见的APOE3相比，哪怕只携带单拷贝的APOE4，就与阿尔茨海默病风险增加3倍有关；如果是纯合的APOE4，那患病风险直接飙升15倍。

遗憾的是，这么多年以来，还没人确切知道APOE4究竟是如何导致阿尔茨海默病的。

▲ 血脑屏障（图源：见水印）

提起阿尔茨海默病，我们最先想到的应该是β淀粉样蛋白和tau蛋白，不过靶向这两个蛋白的药物接连的失败，以及从其他角度展开的越来越多的研究成果，都表明一个问题：β淀粉样蛋白和tau蛋白不是阿尔茨海默病的全部。

在其他方面的研究成果中，血脑屏障的改变逐渐引起科学家的注意。

有些研究表明，血脑屏障的变化是阿尔茨海默病的早期标志物，甚至有研究发现，血脑屏障的损坏程度与阿尔茨海默病的严重程度密切相关。

遗憾的是，血脑屏障受损的确切原因目前也是未知的。不过也有越来越多的研究发现，APOE4与血脑屏障受损之间有关系。

作为“血脑屏障受损导致认知障碍和痴呆症”假说的先驱，Zlokovic打算在人体内探索一下APOE4与血脑屏障以及阿尔茨海默病之间的关系，把扑朔迷离的相关性关系，变成因果关系。

▲ Berislav V. Zlokovic（图源：南加州大学）

为此，Zlokovic团队招募了245名志愿者，通过动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）技术，分析了所有参与者血脑屏障的通透性。

他们发现，与认知正常的APOE3纯合志愿者（ε3/ε3）相比，在认知正常的APOE4携带者（ε3/ε4或ε4/ε4）体内，海马体（HC）和海马旁回（PHG）的血脑屏障受损程度增加。而且，这种增加与脑脊液（CSF）中β淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白的差异无关。

相较之下，即使是具有认知障碍的APOE3携带者，海马体和海马旁回的血脑屏障也没有太大的变化。

他们还观察到一个现象，APOE4携带者的海马体和海马旁回的体积，也会随着认知障碍而缩小，但是APOE3携带者没有表现出这种变化。

即使在控制年龄、性别、文化程度，脑脊液中β淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白水平，以及海马体和海马旁回的体积，这些混杂因素之后，APOE4携带者的海马体和海马旁回血脑屏障的受损，依旧与认知障碍高度相关；但是在APOE3纯合子中没有发现这种相关性。

他们还有个发现是血脑屏障受损先于脑萎缩，并且与全身性血管危险因素无关。

由于β淀粉样蛋白和tau蛋白也与血管异常和血脑屏障受损有关，研究人员要证明APOE4与血脑屏障受损之间存在独立关系，就得与β淀粉样蛋白和tau蛋白撇清关系。

为了搞清楚这个问题，Zlokovic团队基于正电子发射断层扫描（PET）研究了志愿者中的170人。最终的数据表明，APOE4携带者海马体和海马旁回血脑屏障的受损，与β淀粉样蛋白和tau蛋白这两个阿尔茨海默病风险因素无关。

与此同时，他们还发现，APOE4携带者的血脑屏障破坏，始于负责记忆编码和其他认知功能的内侧颞叶。

基于以上研究，研究人员基本可以确定，APOE4与血脑屏障受损与认知障碍之间是一条独立的线路，不受其他因素（尤其是β淀粉样蛋白和tau蛋白）的影响。

▲ 海马体（HC）和海马旁回（PHG）

那么APOE4究竟是如何导致血脑屏障受损的呢？

Zlokovic团队深入分析发现，APOE4携带者的脑脊液中可溶性血小板源性生长因子受体-β（sPDGFRβ）的水平升高，这与海马体和海马旁回的血脑屏障通透性增加相关。

而之前有研究表明，sPDGFRβ水平的升高，意味着脑毛细血管周细胞损伤与血脑屏障受损和认知障碍有关[9]。而这个过程又与促炎性亲环蛋白A-基质金属蛋白酶9（CypA–MMP9）途径有关。

基于此，研究人员将关注点放在了CypA-MMP9途径上。

研究人员分析志愿者的脑脊液发现，与APOE3纯合志愿者相比，APOE4携带者脑脊液中的CypA和MMP9水平均升高。基于人诱导多能干细胞的研究，证实了在人体内的发现。

▲ APOE4导致血脑屏障受损的分子机制

在结合之前的小鼠研究，研究人员认为，APOE4激活了CypA-MMP9途径，这可能加速了血脑屏障的分解，最终导致神经元和突触功能受损。

由于之前小鼠的研究还发现，在APOE4小鼠体内阻断CypA-MMP9途径，可以恢复血脑屏障的完整性。

因此，CypA抑制剂在APOE4携带者体内可能也有类似的效果。这或许能改善脑血管完整性，并减少相关的神经元和突触缺陷，从而减缓认知障碍的进展。

实际上，此类药物已经用于治疗非神经性疾病。期待研究阿尔茨海默病的科学家做个回顾性分析，看看此类药物的使用是否与认知障碍之间存在相关性。

总的来说，这个研究揭示了APOE4导致血脑屏障破损的机制，以及确定了这种破损与认知障碍之间的关系。不过，APOE4诱发的血脑屏障破损究竟是如何导致阿尔茨海默病的，还需要更深入的研究，以揭示背后的分子机制。

原始出处：Montagne A， Nation D A， Sagare A P， et al. APOE4 leads to blood–brain barrier dysfunction predicting cognitive decline[J]. Nature， 2020： 1-6.