Cell Death Dis:沉默circRACGAP1可通过调节自噬增强胃癌细胞对阿帕替尼的敏感性

2020-03-17 MedSci原创 MedSci原创

作为全球第五大最常见的癌症,胃癌(GC)也是癌症死亡的第三大原因。在中国,GC的发病率已上升至第二位。阿帕替尼是一个矛盾性的新型抗癌药物,本研究揭示了阿帕替尼治疗胃癌的分子机制。

作为全球第五大最常见的癌症,胃癌(GC)也是癌症死亡的第三大原因。在中国,GC的发病率已上升至第二位。尽管化疗及靶向疗法在胃癌的治疗上取得了一定进展,但晚期GC患者的5年生存率仍然不容乐观。因此鉴定新的预测性的生物标志物,为晚期GC患者选择合适并有效的治疗方法迫在眉睫。

目前大多数的晚期GC靶向疗法的III期研究结果均不令人满意。阿帕替尼(apatinib)作为一种新型高选择性的VEGFR-2(血管内皮生长因子受体2)酪氨酸激酶抑制剂,多项研究发现其在多种肿瘤中均显示出了抗肿瘤作用。阿帕替尼的治疗可以显著改善晚期GC患者的生存率。这些积极的结果为晚期GC患者的治疗开辟了一个新的思路。但就安全性而言,阿帕替尼的毒性可能会导致使用剂量的调整或治疗的中断。因此在阿帕替尼治疗过程或许需要采取适当的干预措施,如联合治疗等方式来减少毒性,使患者受益。

该研究发现阿帕替尼可以通过上调ATG7的表达来促进细胞自噬激活,而抑制细胞自噬反应则会增强阿帕替尼诱导的细胞凋亡反应。通过对GC移植瘤模型进行RNA测序发现,circRACGAP1可以充当miR-3657的内源性分子海绵,通过竞争性抑制其活性进一步上调ATG7的表达水平。沉默circRACGAP1可抑制阿帕替尼所诱导的自噬作用,这一过程可以通过miR-3657进行挽救。此外,内外源敲低circRACGAP1的表达均可以通过抑制细胞自噬反应提高GC细胞对阿帕替尼的敏感性。

以上研究证明,circRACGAP1/miR-3657/ATG7这一新型调节通路可以介导调节GC细胞对阿帕替尼的敏感性。特异性的阻断circRACGAP1或可减少阿帕替尼的毒性并增强其对GC的治疗效果。

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