迷走神经刺激术治疗难治性癫痫3例
2020-01-06 赵市伟 史有才 魏成 神经损伤与功能重建
迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation，VNS）自应用于临床以来，一直发挥良好的临床疗效，尤其为复发性及致痫灶不能切除的难治性癫痫患者提供了一种新的治疗手段。但是，VNS治疗难治性癫痫的疗效在新疆地区报道较少。现将新疆军区总医院2015年9月至2015年12月开展的3例VNS手术及2年随访结果汇报如下。
迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation，VNS）自应用于临床以来，一直发挥良好的临床疗效，尤其为复发性及致痫灶不能切除的难治性癫痫患者提供了一种新的治疗手段。但是，VNS治疗难治性癫痫的疗效在新疆地区报道较少。现将新疆军区总医院2015年9月至2015年12月开展的3例VNS手术及2年随访结果汇报如下。
1.资料与方法
1.1一般资料
病例1，女，回族，30岁，因“顽固性癫痫”入院。既往癫痫病史18年，两次手术史，分别为“左侧前颞叶、部分海马+杏仁核切除术”和“右侧枕叶切除术”。术后长期口服“得理多片300mg2次/d，拉莫三嗪片50mg1次/d”，仍以失神发作（15～20次/月）和全面强直-阵挛发作为主（1次/月）为主。
术前头颅核磁共振成像（MRI，3.0T）检查示左侧颞叶及右侧枕叶软化灶形成并胶质增生；动态脑电图（electroencephalogram，EEG）示多次癫痫波发放，癫痫灶不清；脑血流核素扫描（emission computed tomography，ECT）检查示发作期双侧颞叶高代谢，右侧为著。简易智力状态检查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）评价中学以上，有痴呆表现；汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）提示中度焦虑；汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）提示轻度抑郁；生活质量测定简易量表（Quality of Life，QOL-BREF）总评70分。
病例2，男，汉族，15岁，因“顽固性癫痫”入院。既往癫痫病史10年，曾行“右侧前颞叶、部分海马+杏仁核切+胼胝体切开及右侧额颞顶软膜下横切术”。术后长期口服“德巴金片1000mg2次/d，卡马西平片100mg2次/d”。仍以失张力伴全面强直-阵挛发作为主（1～2次/月）。
术前头颅MRI提示右侧颞叶软化灶形成并胶质增生；动态EEG提示双侧发作，左侧额颞及右颞后、枕叶癫痫波发放。脑血流ECT检查提示未见静息期高功能代谢灶。MMSE评价为中学，有痴呆表现；HAMA提示轻度焦虑；HAMD提示无抑郁；QOL-BREF总评70分。
病例3，女，汉族，26岁，因“药物难治性癫痫”入院。既往癫痫病史13年。长期口服“开普兰片1000mg2次/d，卡马西平片100mg2次/d”。仍以失神发作（3～5次/周）和全面阵挛发作为主（3～4次/年）。术前头颅MRI提示双侧侧脑室后角周围及枕叶异常信号，考虑为软化灶并胶质增生，左侧颞角增大。动态EEG提示未见发作，但双侧额顶癫痫波发放。脑血流ECT检查提示双侧侧脑室后角低代谢，左侧为著。MMSE评价为中学以上，有痴呆表现；HAMA提示无焦虑；HAMD提示中度抑郁；QOL-BREF总评50分。
1.2方法
1.2.1VNS
3例患者均在全麻下给予左侧VNS，患者取平卧位，左肩部垫高、头偏右，术野爱尔碘消毒、铺巾。左胸锁乳突肌中下段内侧取皮纹横切口长约6 cm，显露迷走神经长约3 cm。将脉冲发生器的刺激导丝盘绕并固定于迷走神经。左腋前胸大肌外侧缘取斜切口长约7 cm钝性分离至胸大肌筋膜。用隧道器将导线和脉冲发生器连接。测试连接成功。将脉冲发生器置入胸大肌间。再次确认刺激导丝盘绕神经位置正常，皮下固定导线。
1.2.2刺激参数的调整
3例患者均于术后2周开机。初始脉冲发生器输出电流设定为0.25mA，刺激时间为30s，间歇5min，信号频率为30Hz，脉宽为500μs。依据患者的疗效和耐受程度分次调整输出电流强度（0.1～0.2mA/次），直至达到患者最大耐受或取得满意疗效（不超过3.0mA），以及调整刺激时间为60s，其他刺激参数保持不变。
1.3疗效评价及随访
术后每3月要求门诊或电话随访至少1次，根据患者发作频率及发作程度，参照McHugh（2007年）提出的VNS分级标准进行疗效评价。各随访指标改善率（%）=（术后评分－术前评分）×100%/术前评分。
2.结果
2.1参数调整结果
3例患者均由课题组直接调整刺激参数。经过术后6～12周刺激参数的调整，3例患者均达到最适或最大耐受刺激参数，输出电流分别为2.8、3.0和1.0mA，同时，仅病例2的刺激时间调整为60s，其余刺激参数均同初始。
2.2临床疗效评价
3例患者均能够按时得到随访。3例患者在术后6月内均未出现癫痫发作，6月后均再次出现癫痫症状，但随着时间推移，3例患者的发作频率均呈逐渐下降趋势，其中病例2的发作形式也转为局灶性发作，且近7月未再有癫痫发作，见表1。
表1 VNS患者术前及术后癫痫发作类型和频率2年随访及McHugh评价
术后2年评价，McHughⅠA级2例，McHughⅡB级1例。
2.3MMSE、HAMD、HAMA及QOL-BREF量表评价
3例患者分别于术前及术后6月、2年给予评估。与术前对比，3例患者术后2年HAMD、HAMA评分改善率分别为10.1%（F=7.0，P=0.049）、33.3%（F=8.282，P=0.035），MMSE评分较前改善25.9%（F=11.313，P=0.023），QOL-BREF评分较术前无改善（F=3.645，P=0.126），见表2。
表2 3例患者VNS术前及术后MMSE、HAMA、HAMD及QOL-BREF评估（分）
2.4并发症及不良反应
本组3例患者均未出现与手术相关或材料相关并发症。病例3于术后第8周增加输出电流后出现声音嘶哑、咽部不适、呛咳等症状，因症状较轻未予特殊处理，2周后症状逐渐减轻并能够耐受。病例1在术后第15月出现间断心慌、黑曚，排除器质性疾病并给予降低输出电流0.2mA后，上诉症状消失。2.5抗癫痫药物的调整3例患者中仅病例2于术后第21月开始下调“德巴金片”的药物剂量，至术后第25月已调整为“德巴金片500mg2次/d”，余2例患者未调整抗癫痫药物种类和剂量。
3.讨论
癫痫的发病机制尚不清楚。但是，癫痫的反复发作不仅能给患者造成躯体和智力上的损害，也能带来诸如抑郁、焦虑，甚至自闭症等心理上的疾病，并可随之引起一系列的社会问题。因此，控制癫痫发作是目前癫痫治疗的主要目的。我国目前约有900万的癫痫患者，其中约120万～180万为药物难治性癫痫，并需外科治疗。
手术彻底切除癫痫灶、控制症状固然是外科治疗的主要目的，但对于不能进行致痫灶切除手术或切除术后复发的顽固性癫痫患者而言，VNS则成为癫痫治疗的辅助方案。VNS的主要治疗目的是降低发作频率和严重程度。本组3例患者中，2例既往有癫痫手术史，其中1例有两次手术史，但术后均再次复发，另1例患者虽无癫痫手术病史，但术前多次脑电图定位均不能确定癫痫灶，因此对于本组患者行常规癫痫手术的复发风险较大。
比较而言，VNS则无需对癫痫灶进行精确定位，且手术时间短、微创、风险较小。同时，术后随访结果可见，本组3例患者自术后第6月开始，癫痫发作频率均呈渐进性降低，这与国内、外报道相一致；经过2年迷走神经刺激，3例患者中的2例最终评价为McHughⅠ级，其中1例已近7月未再有癫痫发作，而病例2虽然评价为McHughⅠB级，但家属及本人自诉与术前比较，术后癫痫发作前多有预感，发作时间也较术前明显缩短，且发作后疲劳感明显减轻、恢复时间缩短。
总体而言，本组3例患者癫痫发作频率均减少50%以上，且发作程度均有所减轻。由此可见，VNS成为此类癫痫患者安全、有效的辅助治疗方法。虽然VNS治疗癫痫的具体机制还不明确。但已证实迷走神经传入纤维是抗癫痫作用的基础，而蓝斑核和孤束核是抗癫痫作用中的重要“枢纽”。
现有研究认为，刺激迷走神经抗癫痫的机制可能有以下两方面，一是“神经递质”机制，即蓝斑核接受传入刺激后，使得神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺分泌和释放增加，并通过传导作用于边缘系统、网状结构和两侧大脑半球内的自主神经系统，使内侧颞叶结构“惊厥阈”提高，从而抑制癫痫发作；二是“脑血流改变”机制，即迷走神经刺激后使大脑血流量发生变化，双侧丘脑、下丘脑、小脑半球下部和中央后回血流量增加，而双侧海马、杏仁核和扣带回后部血流量减少，使得“癫痫灶”神经元兴奋性降低，癫痫活性降低，从而达到减少癫痫发作的作用。但本组3例患者VNS术后6月均未有癫痫发作、随后均出现复发的事实，这是用以上机制均不能解释的现象，因此，本课题组考虑可能由于术后6月患者处于刺激参数调整期，与神经调控过程中磁铁的“参数变换效应”有关，即类似于帕金森病神经调控中的“变频”调节理论，但具体机制尚有待进一步研究证实。
VNS不仅能改善癫痫症状，而且还可以改善癫痫患者焦虑和抑郁等精神伴发症。研究发现，癫痫患者常伴发抑郁和焦虑等伴发症，这不仅严重影响其生活质量，还有较高比例的自杀倾向，同时抑郁和焦虑状态也明显增加癫痫发作风险，因此，癫痫与抑郁、焦虑状态之间存在“双向”调节关系。
同时，研究证实，VNS不经能通过改善癫痫症状来缓解抑郁、焦虑等精神伴发症，而且可能也直接改善抑郁和焦虑症状。本组3例患者中，术前2例伴有抑郁状态，2例伴有焦虑状态，其中1例伴有焦虑合并抑郁状态；经VNS治疗期间，均未服用精神类药物，但3例患者抑郁、焦虑状态均明显好转；经过2年慢性刺激，仅1例仍处于轻度抑郁状态。考虑这种精神伴发症的好转，不仅源于癫痫症状的改善，可能与VNS刺激后，脑内边缘系统血流改善有关，但具体机制尚有待于研究证实。
综上所述，VNS对于术后复发及不能确定癫痫灶的难治性癫痫患者而言，是一种有效、微创、安全的辅助治疗方法，同时，VNS治疗不仅降低癫痫发作的频率和程度，而且能改善癫痫患者抑郁和焦虑等伴发症状，从而提高癫痫患者的生活质量。
原始出处：
赵市伟,史有才,魏成,修彬华,王媛媛,徐英,窦彩慧,张文凯,邹志浩.迷走神经刺激术治疗难治性癫痫3例[J].神经损伤与功能重建,2019(01):15-18.
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