Science| 新的概念：系统回顾**定时治疗癌症

昼夜节律协调人的生化，生理和行为功能的日常节律。在每种情况下，昼夜节律的丧失都会导致生存机会降低。这导致了一个假设，即昼夜节律紊乱会导致疾病。

2021年1月1日，北卡罗来纳大学Aziz Sancar等人在Science 在线发表题为”Clocks, cancer, and chronochemotherapy“的综述文章，该综述回顾了时钟中断对人类健康（尤其是致癌作用）的影响以及通过精确定时治疗来改善癌症治疗的努力的研究现状。

该领域的某些领域正在走向成熟，这可能会揭示治疗途径。DNA切除修复在紫外线诱导的皮肤癌的发展中起着至关重要的作用，并且对基于Pt的化学治疗药物的作用机理也至关重要。切除修复具有非常强的昼夜节律调节，其活动阶段主要取决于给定组织中单个基因的转录节奏（尽管整个系统也具有内在的节奏）。在可预见的将来，其他针对肿瘤和机制的洞察力可能也会在治疗方面取得进展。

昼夜节律是生物的生化，生理和行为功能的固有的〜24小时周期振荡，这是真核生物几乎普遍存在的特征。生物钟在大多数生命形式中的普遍性强烈表明它必须赋予选择优势。在每种情况下，昼夜节律的丧失都会导致生存机会降低。这导致了一个假设，即昼夜节律紊乱会导致疾病。在这里，该综述回顾了时钟中断对人类健康（尤其是致癌作用）的影响以及通过精确定时治疗来改善癌症治疗的努力的研究现状。

分子水平的哺乳动物生物钟由一个延时的转录-翻译反馈环（TTFL）组成。BMAL1和CLOCK（或其旁系同源物NPAS2）构成了激活臂，隐色蛋白（CRY1和CRY2）和PER（PER1，PER2和可能的PER3）蛋白构成了TTFL的阻遏臂。这个主要的TTFL由一个由核受体REV-ERBα和视黄酸受体相关的孤儿受体α（RORA）组成的次级环巩固。

染色质构象，组蛋白乙酰化和RNA聚合酶II结合产生的昼夜节律使许多基因具有昼夜节律的转录节奏。在人类和小鼠中，50-80％的蛋白质编码基因受时钟控制。反过来，昼夜节律调节的基因包括一些对细胞分裂的时机至关重要的基因，这会导致某些组织分裂的强烈节奏。因此，昼夜节律紊乱可能导致细胞分裂失调，这是癌症的标志。

肿瘤发生明显受昼夜节律机制的影响，但不支持昼夜节律时钟基因是一般肿瘤抑制因子的假设。时钟基因失调在肿瘤中的致病意义尚不完全清楚。DNA核苷酸切除修复的昼夜节律控制实例阐明了在临床上开发时钟与癌症之间相互作用的挑战，因为每个基因的昼夜节律易感性阶段根据其潜在的转录节奏而变化。尽管计时疗法的概念很吸引人，但时钟-癌症相互作用的复杂性使得预测定时给药的效果具有挑战性。随着化学治疗剂特异性的提高，可以通过了解昼夜节律机制与治疗靶点之间的特异性相互作用来更好地理解和优化其昼夜节律作用。

在过去的25年中，在了解昼夜节律和癌症的分子机制方面取得了大量的进步。类似地，已经进行了大量尝试来使用生物钟来指导癌症的预防和治疗。然而，尽管做出了这些努力，但时钟和癌症的关系仍然难以简化。因此，时钟中断促进癌症或化学疗法的昼夜节律改善结果的早期概括，已被更现实的观点所取代，时钟和癌症之间的联系是高度特异性的。时钟机制会影响癌症，而癌症又会破坏特定的时钟机制。

该领域的某些领域正在走向成熟，这可能会揭示治疗途径。DNA切除修复在紫外线诱导的皮肤癌的发展中起着至关重要的作用，并且对基于Pt的化学治疗药物的作用机理也至关重要。切除修复具有非常强的昼夜节律调节，其活动阶段主要取决于给定组织中单个基因的转录节奏（尽管整个系统也具有内在的节奏）。在可预见的将来，其他针对肿瘤和机制的洞察力可能也会在治疗方面取得进展。

原始出处：

Aziz Sancar , Russell N Van Gelder.Clocks, cancer, and chronochemotherapy.Science.2021 Jan 1;371(6524):eabb0738.doi: 10.1126/science.abb0738.