Nature：药吃了病没好？可能是肠道菌群“截胡”了

对于患者而言，最无奈的事情或许要算钱花了、药吃了，病情就是不见好。在这个时候，我们往往会抱怨是药物的问题，但是最近的一项研究报告却表明，可能不是药物没有效果，而是在药物发生作用之前就被肠道中的细菌“截胡了”。

这项颠覆人们对肠道细菌与药物作用认知的研究报告来自欧洲分子生物学实验室的研究人员。通过分析15种靶向药与25种肠道菌群间的相互作用，研究人员发现，在人们长期或大量服用药物的过程中，药物成分会在肠道细菌中蓄积，从而削弱药物的作用，与此同时，这种积累也可能会改变肠道菌群的代谢作用，从而进一步影响药物效果，甚至引发副作用。

相关报告于以“Bioaccumulation of therapeutic drugs by human gut bacteria”为题发表在9月8日的《Nature》期刊上。

（文献DOI：https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03891-8）

该报告的通讯作者之一、英国剑桥大学医学研究理事会（MRC）的 Kiran Patil 博士说：“迄今为止，生物转化被认为是细菌影响药物效果的主要方式。然而我们的研究表明，细菌对药物的积累也是影响药效的重要因素。”

众所周知，人体肠道内寄居着数百种不同类别、数量多达10万亿的细菌，统称为肠道菌群。这些肠道“居民”对人体健康具有深远影响，正因如此，近年来越来越多研究指出，药物治疗效果的差异很可能与之有关。然而，对于其中所涉及的分子机制，目前人们仍然知之甚少， 在这项新研究中，研究人员在肠道微生物培养基（GMM）中培养了 25 种常见的肠道细菌，并研究了每种细菌如何与 15 种口服靶向药物相互作用。通过测量细胞培养上清液以及总培养提取物中的药物浓度，研究人员发现，这些细菌与药物之间一共存在着 70 种相互作用，其中 29 种此前从未被报道过。

值得注意的是，在29种新发现的细菌-药物作用中，有17种作用是在肠道细菌不改变药物活性的前提下，将药物“储藏”了起来，比如抗抑郁药度洛西汀和抗糖尿病罗格列酮便是细菌积累的典型药物。

（图注：25种肠道细菌与15种口服药物相互作用）

为了了解一些肠道细菌“藏匿”药物的机制，接下来研究人员通过蛋白质组学分析和代谢组学分析，探索了肠道细菌积累度洛西汀前后的分子标记物变化，发现蛋白质的结合似乎是药物积累的一个促进因素，这种积累反过来又影响了细菌的代谢分泌，比如度洛西汀能够与细菌内的几种代谢酶结合，从而导致其代谢模式发生改变。

代谢作用是肠道菌群赖以生存的基础，那么与药物积累相关的代谢变化是否会影响肠道菌群呢？为了探索这一点，研究人员观察了有或没有度洛西汀的作用下，由类杆菌、直肠真杆菌、乳酸杆菌、扭乳杆菌和唾液链球菌这五种肠道细菌形成的菌群的稳定性。其中，唾液链球菌能够积累度洛西汀，而直肠真杆菌则会被度洛西汀抑制。

将这些菌群放在GMM中培养了48小时后，研究人员将其转移到有或没有度洛西汀的培养基中。结果显示，在添加了度洛西汀的培养基中，本该遭到抑制的直肠真杆菌，丰度竟然是对照组的100多倍。后续的代谢组学分析表明，造成这一变化的源头正是唾液链球菌对于度洛西汀的积累，在这种积累下产生的代谢物被直肠真杆菌消耗殆尽。

在进一步实验中，研究人员以线虫为模型研究了度洛西汀的生物积累对宿主造成的影响，结果显示，与肠道菌群中没有积累度洛西汀的线虫相比，度洛西汀在存在药物积累效应的线虫中效力明显更弱，说明细菌－药物积累会影响药物的疗效。

该报告的作者之一、MRC 分子和细胞医学负责人 Megan Dowie 博士说：“我们的研究强调了微生物组在药物递送、有效性和安全性方面的重要性。当然，对于微生物组，我们还有很多尚未完全了解的地方，仍然需要做进一步的工作了解相应的分子机制，这将对个体的药物治疗产生积极影响。”

原始出处：

Klünemann， M.， Andrejev， S.， Blasche， S. et al. Bioaccumulation of therapeutic drugs by human gut bacteria. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03891-8.