关山难越:全球干细胞治疗缺血性卒中临床试验现状梳理!

2023-02-03 干细胞者说 干细胞者说 发表于安徽省

缺血性卒中一直是干细胞治疗的研究热点。这篇文章从细胞种类、细胞剂量、干预时间窗、给药的路径和和患者类型等诸多方面进行剖析。

2022年5月20日,美国Athersys公司宣布,其合作伙伴Healios在日本开展的干细胞治疗缺血性卒中的临床试验未能达到2/3期试验的主要终点。值得一提的是,患者虽在90天时未达到主要终点,但一年后,患者生活质量得到了持续的改善。

缺血性卒中一直是干细胞治疗的研究热点。这篇文章从细胞种类、细胞剂量、干预时间窗、给药的路径和和患者类型等诸多方面进行剖析,希望带给大家更多的思考。

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缺血性卒中的干细胞治疗

 缺血性卒中概述

卒中俗称“中风”,主要分为缺血性卒中和出血性卒中,其中以缺血性卒中为多。缺血性卒中(Cerebral ischemic stroke),又称脑梗死、缺血性中风,是指脑部血液供应障碍所导致的局部脑组织缺血、缺氧性坏死,进而出现相应神经功能缺损的脑血管疾病。

由于治疗时间窗等因素限制,目前仅有10%左右缺血性卒中患者能在急性期获得溶栓、取栓等血管再通治疗。

图1.缺血性脑卒中示意图

临床试验常用细胞类型

缺血性卒中一直是干细胞治疗的研究热点。不同的缺血性卒中临床试验,需要选择不同的干细胞。目前,最常用的细胞当属间充质干细胞(MSCs)和神经干细胞(NSC)。此外,早期的一些临床探索还使用到造血干细胞(HSC)、嗅鞘细胞(OEC)和单个核细胞(MNC)。

图2. 干细胞治疗缺血性卒中的挑战

临床前研究表明,不同类型细胞均可能改善脑卒中后的神经功能缺损,并且有些已经在临床试验中得到了有益结果。然而,如何选择最佳细胞类型、细胞剂量、移植途径和患者类型等诸多问题,值得我们一起思考。

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不同干预窗口期的干细胞临床试验

根据美国临床试验数据库(Clinicaltrials.gov)注册登记,一共检索到43项已注册的干细胞治疗卒中临床试验。根据疾病进程,临床试验分为急性(卒中发作后1周内治疗)、亚急性(卒中发作后1周至6个月治疗)和慢性(卒中发作后6个月治疗)。

不同临床试验设计,各方面差异也很大。细胞类型方面,自体骨髓干细胞最多。细胞剂量大约在1×10*6 ~ 1×10*9之间,细胞移植途径包括静脉给药(IV)、动脉给药(IA)、鞘内给药或脑室内给药(IT)和颅内(IC)给药途径。血管给药(IV和IA)比颅内给药(IC)的细胞数量更高 (10*9 VS 10*6-7)。其理由是颅内移植需要限制细胞的数量,以避免产生占位效应。静脉移植似乎更适合急性期至亚急性期,而颅内移植或鞘内移植大多在慢性期进行。至于评估方式,一般采用修正Rankin量表(mRS)、国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)和Barthel指数。

这里需要说明的是,以上临床试验大多是处在早期阶段,也没有设立对照组或对照组比较粗糙。除一项研究外,其他研究均未报道细胞治疗对人体产生不利影响,这倒是证明了干细胞疗法的安全性。

▉ 急性期

急性期的治疗:指中风发作后一周内的细胞移植。细胞种类一般选择骨髓单个核细胞(BMNC)或异体骨髓间充质干细胞(BMSCs)。临床试验使用静脉给药或动脉给药,不使用脑内给药。在这段时间内,治疗效果主要依赖自身恢复,这强烈影响最终结果,在评估时应予以考虑。

根据临床试验结果分析,在24-36小时(临床试验纳入24 - 48小时)接受干细胞治疗,一年后运动恢复有显著改善。研究说明:急性期接受异体骨髓间充质干细胞(BMSCs)静脉输注治疗的患者可获益。目前,在24-36小时窗口期使用BMSCs的临床试验正在日本进行。

▉ 亚急性期

亚急性治疗:指中风发作后一周到6个月的细胞移植。细胞种类一般选择骨髓单个核细胞(BMNC)或经扩增的自体骨髓间充质干细胞(BMSCs)。临床试验使用静脉给药或动脉给药,也有使用鞘内移植的。

根据临床试验结果分析,小样本试验报告良好,而较大的随机试验显示各自不同的疗效,并不一致。

  • Prasad等开展了一项随机对照,多中心联合的 II 期临床试验。试验入组 118 名患者,其中一半患者在损伤后 7-10 天接受了大约 3×10*7 自体 BMNCs。结果显示,静脉输注 BMNCs 是安全的,但对卒中结局没有任何有益的影响。

  • Lee等报道,与随机对照相比,经静脉注射 1×10*8 个 BMSCs 治疗开始后,卒中患者可在 5 年内获得更好的恢复并降低死亡率,而 Jaillard等人并未报道整体受益。动脉给药治疗的结果在不同的试验中也不同。

  • Bhatia等报道,通过动脉给药自体 BMNCs 良好的恢复趋势(P = 0.06),而其他研究没有报道这种差异。

▉  慢性期

慢性期治疗:指缺血性卒中6个月后的细胞治疗。目前,有效的治疗流程还在摸索中。颅内给药方式较为常用。也有研究报道了CD34+HSC的颅内移植与对照组相比,存在明显的神经恢复。虽然入组患者数量很少(N = 6个),但与对照组相比,颅内给药注射的恢复效果更好。静脉给药的结果,则显示各自不同的疗效,并不一致,有的有显著恢复,有的则没有。

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如何看待干细胞治疗缺血性卒中

干细胞治疗的各种成功因素中,细胞种类的选择固然很重要,细胞产品的质量也不可或缺,还应对适应症本身有透彻的了解,同时采用正确的给药途径,以及给予合适的剂量。

下面,我们针对各种因素逐一阐述。

▉  如何选择干细胞类型

临床试验用于缺血性卒中治疗的细胞类型,包括MNC、MSCs、OEC、NSC和iPSC。另外,还有基因修饰的细胞(旨在通过增强细胞因子的释放和细胞存活时间进行治疗)。

一般而言,自体细胞(包含MNC、MSCs、OEC)具有移植后排斥反应低和风险低的优势,而同种异基因细胞(MSCs、NSC)则具有规模化和标准化的优势。“现货型”同种异基因细胞产品已成为未来发展趋势。开发“现货型”同种异基因细胞产品,必须考虑几个因素(如安全性、效率、成本和规模化生产)的可行性。其中,产品异质性是个很大问题。采用不同的生产工艺,即使来自同一供体的干细胞,也可能表达不同的功能和分子表型。

▉  如何选择给药途径

合适的给药方式,也是干细胞临床转化成功的一个重要挑战。在干细胞治疗缺血性卒中的临床设计中,如何将干细胞输送到目标脑区的方式至关重要。

静脉输注由于操作简便、侵袭性小、可重复性强,所以临床治疗中较为常见。比起局部给药,静脉输注的干细胞,由于靶点距离较远,大多数细胞被困在肺部,归巢性往往不足,从而影响治疗效果。静脉给药治疗的有益作用是通过减少细胞凋亡和减轻炎症来实现的。这在缺血性卒中的急性期是有用的,但在慢性期可能就没有多少益处了。

一般而言,在大剂量给药方面,动脉给药优于静脉给药。然而,动脉给药对脑内并不适用。颅内动脉给药的一个缺点是,细胞团阻塞动脉会造成额外的缺血性损伤。脑室内给药,可将大量细胞送入蛛网膜下腔,侵袭性较小。脑实质直接注射,实现了最高水平的细胞植入,侵袭性较大,而且注射针可能造成额外脑损伤的风险也应该考虑。

▉  移植后的细胞行踪

在急性期和亚急性期,首选静脉给药和动脉给药,使用细胞量较大,最多可达10*9个细胞。而在慢性期,首选较少细胞剂量10*7个细胞的颅内给药。有趣的是,临床试验显示大多数经血管给药(动脉给药或静脉给药)后的干细胞并不存在于大脑中,而是存在于肺、脾和膀胱等器官中。

Rosado-de-Castro等人将锝99m标记的 BMNCs 通过静脉和动脉内给药移植到亚急性脑卒中患者,发现在移植后2-24小时,只有0.6% - 0.9%的细胞存在于大脑中。动脉给药后,在肝脏(2h: 40%和24h:47%)和脾脏(2 h: 6%和24h:7%),肺部较少(2h:7%和24h:4%)。而静脉给药后,肝脏(2h:14%和24h:19%)和脾脏(2h:2%和24h:3%),肺部(2h:21%和24h:7%)。结果显示,干细胞移植后,静脉给药和动脉给药的细胞的分布不同。随后,静脉给药的细胞分布在肺内,而动脉给药则分布在肝脏内。

其他报道经动脉给药锝99m标记的BMNCs的研究结果也相似,后者在缺血2小时后出现在脑内,主要富集在肝脏、肺、脾脏、肾脏和膀胱。24h后,颅内细胞几乎不可见,其他器官仍可富集。结果表明,静脉给药或动脉给药的细胞,不能在大脑中停留很长时间。图3. 细胞类型、剂量和患者特征之间的关系

结论:急性期首选静脉移植,细胞量较大,;而慢性期首选颅内移植,细胞量较少。

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小结和展望

缺血性卒中的治愈,一直是再生医学领域的难题。干细胞移植是治疗缺血性卒中最有前景的方法之一。临床试验的结果表明,大多数干细胞移植是安全的,但有效性方面参差不齐,而干细胞治疗缺血性卒中更多的临床试验已经在路上。

▉ 国际开展的临床试验概况

最后,我们看一下国际上开展干细胞治疗缺血性卒中的临床试验汇总表。

图4.国际上开展干细胞治疗缺血性卒中的临床试验汇总

一、在急性期的临床试验。一般选择静脉或动脉回输。治疗作用机制:通过间接方式保护神经元的健康和生存。有益作用是通过减轻炎症来实现的。细胞类型可选择:间充质干细胞(MSCs)、单个核细胞(MNCs)等。

二、在慢性期的临床试验。一般选择颅内或鞘内移植。治疗作用机制:细胞替代移植被认为是细胞治疗的主要机理。细胞移植长期存活较困难,任重道远。细胞类型可选择:神经干细胞(NSC)、嗅鞘细胞(OEC)、诱导多能干细胞衍生细胞、胚胎干细胞衍生细胞。

国内也已经有机构正在积极开发治疗缺血性卒中的干细胞药物。临床试验阶段有三个,包括九芝堂美科的“缺血耐受人同种异体骨髓间充质干细胞”、呈诺再生医学的“异体内皮祖细胞(EPCs)注射液”、爱萨尔生物的“人脐带间充质干细胞注射液”。此外,霍德生物开发的iPSC衍生临床细胞产品,也在积极申请IND的路上。

关山难越,任重道远。我们既不要过早的宣布胜利,也不要过早的放弃一个有希望的治疗策略。任何事物的发展都将遇到挑战和阻碍,我们仍然相信干细胞治疗将克服困难,成为可靠的治疗方式。

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