破解1型糖尿病频发低血糖的少见病因

前言

1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，大约占糖尿病的5%~10%，患者终身需要依赖胰岛素，急慢性并发症多见，频发低血糖昏迷，致残致死早。在糖尿病低血糖的诊断和鉴别诊断过程中，详细地询问病史、鉴别患者频繁出现低血糖的原因，及时找到病因或诱因，才能快速有效地解除患者低血糖状态，帮助患者达到良好的血糖控制，减少血糖波动，降低低血糖和糖尿病并发症的风险，防止病情反复，提高患者生活质量。

案例经过

患者，女性，34岁。2021年11月16日来院就诊。

主诉：口干多饮多尿消瘦11年，自述有感知低血糖问题，自行减少胰岛素剂量，但饭后血糖控制不佳，又出现高血糖问题。

临床表现：血糖波动大，频发低血糖，有心慌、出汗、饥饿感，必须每隔几小时多次加餐。

相关病史：2018年11月09日年在苏大附一院住院期间查胰岛素相关抗体GAD-Ab、ICA-Ab阳性，诊断为“1型糖尿病”。目前“3+1方案” 治疗中。既往2018年1月MR发现 “垂体瘤”， 2018年2月行“神经内窥镜下经蝶窦垂体瘤切除术”。

入室查体：生命体征平稳，身高165cm，体重54kg， BMI 19.8kg/m2。

辅助检查：1.HbA1c：10.9% ；2.血糖监测，见图1。

图1 不同时间点检测血糖的水平

3.肝肾功能正常；胆固醇稍高（TC 5.79 mmol/L），LDL-c：3.52 mmol/L；

4.垂体激素水平：8时皮质醇正常， ACTH升高。见图2。

图2 患者激素检测结果

初步诊断：1型糖尿病、低血糖症

案例分析

临床案例分析：

该患者为1型糖尿病患者且长期使用胰岛素治疗，血糖波动大，频发低血糖，必须每隔几小时多次加餐，否则夜间血糖2-3mmol/L，餐后多次达到20mmol/L。糖化血红蛋白检测HbA1c 10.9%，由于患者频发低血糖对此有抵消作用，实际应更高，反应该患者的长期血糖控制不佳。

该1型糖尿病患者频繁的出现低血糖：

1.首先考虑治疗方案是否合适，胰岛素注射剂量是否过大：患者饮食和运动没有明显的改变，“3+1方案”：短效5-4-3个单位；长效7个单位，且患者自述减少胰岛素剂量，症状并未缓解，且易引起高血糖，故总体评估实际胰岛素注射用量不大。

2.还需考虑是否存在腺垂体功能减退或单纯肾上腺皮质功能减退的情况：因患者既往有垂体瘤切除史，故检查垂体激素水平以评估。8时皮质醇正常，电解质水平正常，且患者食欲、精神状态尚可，查体无皮肤色素沉着等现象，故不考虑单纯肾上腺皮质功能减退。接下来，重点考虑垂体功能减退的可能。

检验案例分析：

检验科报告单审核人员做垂体系列激素审核时，注意到两个指标结果，与临床做了初步沟通：

1.该患者报告单中ACTH升高而皮质醇正常，因血浆ACTH浓度随生理条件的不同而发生变化很大，故与临床沟通患者初步诊断情况以确认是否需要进行不同时间段复检或加做皮质醇节律的必要性。临床认为ACTH升高可能与患者夜间低血糖产生应激反应，导致了ACTH的轻度升高。

2.关于生长激素GH检测：因检验科刚组织一起关于生长激素检测的学习会，了解到在不同的生长激素相关疾病应用到的GH检测时，国内外指南均不推荐检测随机GH水平进行疾病的筛查和诊断，因随机血清GH水平受多种因素影响，使得生长激素检测值变异很大，单独一次的生长激素测定，对评估生长激素分泌功能的意义并不大，GH抑制或刺激试验是GH疾病最终诊断的首选方法。故建议是否需要给该患者加做hGH激发试验。

3.检验与临床沟通后确认：在做GH激发试验之前，可以先加做血清IGF-1的筛查。根据文献报道，IGF-1血清浓度在24小时内相对稳定，受因素影响相对较小，血清IGF-1足以排除某些生长激素紊乱，可作为筛查评估的常规内容。在初步筛查后，可根据检测结果，判断是否需要进一步行GH激发试验进行确诊。

后续情况：

检验科加做IGF-1的筛查：IGF-1： 52.8ng/ml ，IGF-1水平低，提示该患者生长激素缺乏可能性很大。根据指南，对GHD的诊断，胰岛素低血糖兴奋试验（ITT）是金标准，故行胰岛素低血糖兴奋试验（ITT）：静脉注射0.1-0.15IU/Kg的常规胰岛素，于注射前即刻和注射后30、45、60、90、120min分别采血测定血糖和血GH水平；血糖低于 2.8mmol/L（有学者要求达到 2.2mmol/L）或比注射前降低 50% 以上为有效刺激。血清GH峰值≤5μg/L，则诊断为成人GHD。

该患者血糖最低达到2.58mmol/L，比注射前降低50%以上（激发有效），GH peak 3.05 ng/ml。见图3、4。

图3 ITT后血糖水平变化

图4 ITT后GH水平变化

最后确诊：1型糖尿病合并成人生长激素缺乏症。

治疗：确诊后行重组生长激素GH粉剂，每晚一次皮下注射1U进行治疗；治疗后低血糖次数明显下降，特别是晚上不再用频繁加餐，当然低血糖并未完全消失。

至此，该糖尿病患者频发低血糖之谜得到快速破解。我们的建议也得到临床认可，将检验知识与临床决策相互融合，也跟临床医生一起确认了最佳的筛查和确诊流程，从而帮助患者快速找到病因，利于后期治疗。

知识拓展

成人生长激素缺乏症（GHD）是指成年人垂体前叶生长激素（GH）合成与分泌功能受到损害，生长激素（GH）完全或部分缺乏，并导致代谢异常，为垂体功能减退症之一。2009年至2010年全国22家医院开展了垂体瘤术后，成人GHD患病率的调查发现垂体泌乳素瘤和无功能性腺瘤患者术后GHD发生率高达87.8%，疾病形势严峻[1]。

生长激素GH属于作用较强的升糖激素之一，能拮抗肌肉和肝脏中胰岛素对葡萄糖的摄取和利用，引起胰岛素抵抗并提高脂质氧化。该激素的缺乏，可表现对低血糖不耐受，甚至低血糖表现，但以低血糖为主要表现的病例罕见。该病例患者为垂体瘤术后发生了生长激素缺乏症，体内升糖激素减少，出现低血糖的情况，并且为严重的低血糖，需要积极的给予相关治疗，才能纠正低血糖的发生[2]。

成人GHD的临床表现往往呈非特异性，甚至无明显症状，但其危害性非常严重。对有下丘脑-垂体疾病史患者应考虑存在GHD的可能性。需要特别注意的是，随机血清GH水平不建议单独用于成人GHD诊断，这是由于GH分泌呈脉冲式，且分泌受多种因素影响，如年龄、性别、体重指数等都会影响GH水平。而IGF-1（胰岛素生长因子1）的测定，能够反应很好的生长激素分泌的总体水平，因为不容易受多种生理因素的影响[3]。因此，应尽早对高危人群进行IGF-1筛查，提高诊断速度和诊断率。

案例总结

1型糖尿病合并成人生长激素缺乏症在临床并不多见，国内对成人GHD研究也较少，相关流行病学资料也不多，对此病的认知尚浅，重视不足。而成人GHD的临床表现往往呈非特异性，对有下丘脑-垂体疾病史患者应考虑存在GHD的可能性，对高危患者应进行GH和胰岛素样生长因子1（IGF-1）测定，进行成人GHD筛查。

在该案例的处理过程中，检验科主动提供咨询服务的意识，也得益于之前遇到过随机GH水平与临床不符的反馈，检验科充分分析了问题的实质与根源，了解到随机GH检测的局限性及相关的处理建议，并将这些知识点归纳总结，也敢于将这些所学应用到这次的案例处理过程中，真切促使检验从临床中来，到临床中去，充分发挥检验专业力量。

专家点评

苏州大学附属独墅湖医院科教处处长 江淼

成人GHD的临床表现多样，如血脂异常、心脏功能障碍、骨密度降低等，上述这些临床表现大多是非特异性的。本文报道的该病例合并有1型糖尿病，以典型低血糖症状为主要表现，检验科和临床密切配合，通过临床的缜密分析，追踪病史，很快制定了快速筛查及诊断方案，体现了检验与临床相互学习、共同进步的过程，今后我们检验人员与临床的沟通也不用只局限于报告特殊检验结果、询问标本采集有无错误等，日常多学习临床相关知识，了解临床思维的同时，敢于从检验专业的角度提出合理的建议，在临床诊疗活动中发挥相辅相成的作用，更好的服务于临床诊疗和患者。

【参考文献】

[1]中华医学会内分泌学分会. 成人生长激素缺乏症诊治专家共识(2020版)[J]. 中华内分泌代谢杂志， 2020， 36(12)：8.

[2]中华医学会糖尿病学分会. 中国1型糖尿病胰岛素治疗指南[J]. 中华糖尿病杂志， 2016(10)：7.

[3]谷驰. 垂体瘤术后成人生长激素缺乏症的临床研究[D]. 浙江大学， 2012.