JCI：丹麦科学家在年轻女性身上发现了新的乳腺癌基因

导言：据2018年国际癌症研究机构（IARC）调查的最新数据显示，乳腺癌在全球女性癌症中的发病率为24.2%，位居女性癌症的首位，其中52.9%发生在发展中国家。在我国，乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势，每年有30余万女性被诊断出乳腺癌。乳腺癌常被称为“粉红杀手”，其发病率位居女性恶性肿瘤的首位。随着医疗水平的提高，乳腺癌已成为疗效最佳的实体肿瘤之一。

在过去的20多年，我们对遗传疾病的知识有了一个飞跃，已经发现了几种可能会导致癌症发生的遗传基因的变异。很早就了解到，人类BRCA1和BRCA2基因的突变可能会导致癌症的出现，尤其是在卵巢和乳房。但全世界的研究人员也知道，在我们的遗传系统中仍有大量的变异，可能会导致例如乳腺癌等的危及生命的疾病。

哥本哈根大学（University of Copenhagen）、BRIC和Rigshospitalet组成的一个研究小组已经开启了这项研究的一个新篇章，目前正在为我们对遗传基因和乳腺癌发病的生物学机制的理解添加了重要的信息。他们已经定位了RBBP8基因，并将其功能描述为是一组非常年轻的女性患乳腺癌的关键因素。

哥本哈根大学BRIC的研究主任克劳斯·斯托加德·索伦森（Claus Storgaard S?rensen）表示，“我们研究了RBBP8基因变异在女性乳腺癌患者中的生物学的意义。在这一病人群体中我们认为遗传因素起了一定的作用。我们的研究表明，RBBP8正常情况下会保护细胞免受基因组的破坏，相反，RBBP8的功能降低可能会导致癌症。

为CtIP蛋白编码的RBBP8基因，以前还未被发现与遗传性乳腺癌的发生有关。在5月14日发表在《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）的新研究中得出结论，这些都是罕见的变异和突变。

遗传性乳腺癌和卵巢癌的遗传基础是控制基因组稳定性因素的单倍体不足。同源重组（HR）修复是这些癌症的主要途径。为了确定新的候选基因，研究人员检测了BRCA1和BRCA2致病性变异阴性的早发乳腺癌患者。他们重点关注CtIP（RBBP8基因），它通过DNA双链断裂（DSB）的末端切除介导HR修复。值得注意的是，患者表现出一些罕见的种系RBBP8变异，功能分析显示，这些变异并不影响DNA DSB末端切除效率。

具体的病人是出发点

这项研究是基于一个特定的病人，但该小组随后在丹麦病人和更大的国际群体中研究了RBBP8基因。

丹麦研究人员筛选出129名35岁以下的年轻乳腺癌患者，她们都在年龄小的时候（35岁以下）被诊断出乳腺癌，随后，我们对1092名患有乳腺癌或其他癌症、没有BRCA1或BRCA2基因突变的癌症患者进行了广泛的基因测序。

RBBP8基因的突变可能解释了为什么一些年轻女性会患上乳腺癌。对这种蛋白的基础科学研究表明，RBBP8在保护和调节人体DNA中有至关重要的作用，因为它可以修复受损的染色体。

临床教授芬恩·西利乌斯（Finn Cilius Nielsen）表示，“我们的合作取得了快速进展，因为我们有机会把临床数据和基础科学方法结合起来。这有助于我们更好地理解导致乳腺癌和其他癌症风险增加的复杂机制和罕见基因变异。”

还需要进一步研究

研究人员希望，这项研究将为发现更多可能导致癌症出现的基因奠定基础，并在长期内提供有助于癌症患者的早期发现、诊断和治疗的研究。还需要进一步的研究，包括家庭研究和国际研究，以便更准确地搞清楚突变的风险。

原始出处:

Reihaneh Zarrizi, Finn Cilius Nielsen, Claus S?rensen, et.al. Germline RBBP8 variants associated with early-onset breast cancer compromise replication fork stability. J Clin Invest May 7, 2020