JAMA Netw Open：BMI≥26多囊卵巢综合征患者，二甲双胍可提高临床妊娠率

多囊卵巢综合征（PCOS）是最常见的内分泌疾病之一，与生殖和代谢疾病相关，影响9％至18％的女性。根据世界卫生组织统计，PCOS属于排卵障碍II类，约占无排卵性不孕女性的80％。1953年，PCOS首次被描述，但至今在生殖医学领域仍是难解之题。

PCOS的临床表现包括不孕、肥胖、促性腺激素分泌不当（即循环性黄体生成激素水平升高）、妊娠并发症、心血管疾病和心理问题。另外，代谢特征，特别是胰岛素抵抗伴随代偿性高胰岛素血症，在这一疾病的女性中很常见。研究发现，靶向胰岛素抵抗可改善患有PCOS女性的排卵和生育能力。在过去的几十年中，这一认识促使了研究人员进行了许多胰岛素增敏剂（尤其是二甲双胍）在治疗PCOS中可能发挥作用的研究。

二甲双胍，一直有“神药”之称。它是临床上常用的口服降糖药，也是常见的胰岛素增敏剂。其药理学原理是抑制小肠部位葡萄糖的吸收，降低肝脏合成葡萄糖，增加肌肉等外周组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，降低高雄激素血症，腰/臀比得到改善，体重指数(BMI)也有所下降。

1990年代，一系列涉及较小规模的头对头试验的研究表明，二甲双胍可以降低接受辅助生殖技术（ART）周期的PCOS女性的胰岛素抵抗，增加排卵并改善结局。

然而，二甲双胍在PCOS治疗中的确切作用仍是争议不断。一些随机临床试验（RCT）表明，与安慰剂相比，二甲双胍与显着较高排卵率相关联。但其他研究显示相反的结果。此外，多个RCT评估了二甲双胍在临床妊娠、活产率和早孕自然流产率中的作用，并观察了卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险。类似的许多研究表明，二甲双胍提高了临床妊娠和活产率，改善了流产率和着床率，降低了OHSS的风险。但是，其他研究也表明，二甲双胍与妊娠、活产和流产没有关联。

尽管到目前为止已经开展了大量的RCT研究，但先前的研究不足以评价二甲双胍在PCOS患者中的作用。为此，JAMA期刊上最新发表的一项研究通过筛选并最终纳入了过往12项随机对照试验，系统地回顾了这些文献并进行荟萃分析，以明确二甲双胍是否与接受体外受精或胞浆内精子注射和胚胎移植（IVF / ICSI-ET）周期的PCOS妇女结局改善相关。

这项荟萃分析的结果表明，二甲双胍与接受IVF / ICSI-ET的PCOS妇女的OHSS发生率降低有关。这种关联的潜在机制尚不清楚。或许是由于血管内皮生长因子的表达下调（OHSS病理生理学中最重要的因素），二甲双胍可能降低OHSS的发生率。还有一些研究表明，二甲双胍可作为高胰岛素血症抑制剂或可降低触发日的雌二醇水平。值得注意的是，该结果显示没有异质性和高质量的证据，表明接受IVF / ICSI-ET的面临高OHSS风险的PCOS患者应考虑二甲双胍联合治疗。

目前，二甲双胍在妊娠期间被广泛使用，但存在地区差异。二甲双胍联合用药在ART周期前和周期内已经成为许多ART诊所治疗方案的一部分。最近的研究表明，二甲双胍可以在妊娠期间通过胎盘循环从母亲体内转运给胎儿体内，其在胎儿脐带血中的浓度接近于母体血中的浓度。此外，二甲双胍治疗不能降低高危女性患妊娠糖尿病的风险。由于二甲双胍在抗细胞生长和促细胞凋亡中的生理作用，因此在妊娠期间应慎重考虑二甲双胍的治疗。

该荟萃分析发现，在进行IVF / ICSI-ET的PCOS患者中，临床妊娠率或活产率与二甲双胍的使用之间没有关联。但是，当根据BMI将参与者分为2个亚组时，结果发现二甲双胍与BMI≥26的PCOS患者的临床妊娠率提高相关。这一结果的潜在机制也不清楚。近期研究发现，二甲双胍可能直接逆转受损的糖酵解并使患有PCOS和子宫内膜增生的女性的线粒体功能正常化，从而进一步改善了受精过程并提高了临床妊娠率。患有PCOS的女性更容易出现肥胖和较高的BMI。另一项荟萃分析总结了47项研究并得出结论，二甲双胍可以降低未患有糖尿病的PCOS患者的甘油三酸酯水平。二甲双胍调节脂质代谢的机制可能是通过改善氧化应激状态。与BMI较低的女性相比，BMI≥26的女性可能会有更多的体内脂肪，并从二甲双胍治疗中获益更多。

在基于二甲双胍治疗持续时间的亚组分析中，结局无明显变化。一项指南指出，在妊娠开始时停止二甲双胍治疗不会影响活产率。但是，一项RCT报告称，从妊娠中期到分娩持续治疗期间，二甲双胍可能会降低晚期流产和早产的发生率。

当然，这项荟萃分析有一定的局限性。总结来说，这项荟萃分析显示，二甲双胍治疗与OHSS风险降低有关，但与接受IVF / ICSI-ET的PCOS患者的总体临床妊娠率或活产率无关。对于BMI大于等于26的PCOS女性，二甲双胍治疗可增加临床妊娠率。所以，对于接受IVF / ICSI-ET治疗的PCOS女性，应谨慎考虑二甲双胍治疗，BMI≥26的患者可能更适合二甲双胍。

原始出处：

Yiqing Wu, Mixue Tu, Yun Huang, et al.Association of Metformin With Pregnancy Outcomes in Women With Polycystic Ovarian Syndrome Undergoing In Vitro Fertilization: A Systematic Review and Meta-analysis.JAMA Netw Open. 2020 Aug 3;3(8):e2011995. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.11995.