法尼酯二磷酸合酶对野百合碱诱导大鼠肺动脉高压过程中内皮细胞增殖和自噬的调节作用

肺动脉内皮细胞（PAECs）的增殖能力和自噬水平在促进肺动脉高血压（PAH）的发展方面起着重要作用，目前仍没有有效的治疗方法。法尼基二磷酸酯合成酶（FDPS）是甲羟戊酸途径中的一个关键酶。该途径的中间代谢产物与自噬相关的小G蛋白的活性密切相关，包括Ras相关的C3肉毒杆菌毒素底物1（Rac1）。研究表明，甲羟戊酸酯途径影响不同小G蛋白的激活水平、自噬信号途径、血管内皮功能等。我们之前的研究表明，FDPS的表达在野百合碱（MCT）诱导的肺动脉高压（PAH）大鼠肺血管组织中被上调。因此，我们关注PAH中与甲羟戊酸途径相关的酶法尼基焦磷酸合成酶（FDPS），并研究干扰FDPS是否能通过影响小G蛋白的活性和内皮细胞的自噬水平来改善受损的内皮功能。然而，它们之间的确切关系在PAH中仍不清楚。

研究方法：

在体外，采用Western blotting和mRFP-GFP-LC3点阵法观察FDPS的表达和用单氯萘醌（MCTP）处理的PAECs中自噬水平。此外，细胞增殖和迁移试验被用来评估FDPS对内皮功能的影响，Rac1活性试验被用来评估Rac1激活通过PI3K/AKT/mTOR信号通路对PAEC自噬的影响。在体内，采用右心导管法、苏木精和伊红（H&E）染色和西方印迹法来确定FDPS对PAEC自噬和单克隆抗体（MCT）诱导的PAH的影响。

研究结果：

我们表明，FDPS的表达在体外和体内的PAH模块中增加，与自噬的诱导和Rac1的激活相伴随。我们的数据表明，对FDPS的抑制可以改善内皮功能，并降低MCT诱导的自噬水平。在机制上，我们发现FDPS通过PI3K/AKT/mTOR信号通路促进自噬、Rac1活性和内皮功能紊乱。

图1.FDPS在PAECs中对PAH的自噬作用。MCT治疗后，FDPS在肺动脉中的表达上调，从而通过PI3K/AKT/mTOR途径导致PAECs自噬水平的增加。此外，FDPS还可能增加Rac1的激活。抑制FDPS或Rac1可以减少PAECs的自噬和增殖。

研究结论：

我们的研究表明，在MCT诱导的PAH过程中，FDPS有助于活跃的小G蛋白诱导的自噬，这可能是针对PAH的潜在治疗目标。

参考文献：

Jin T, Lu J, Lv Q, Gong Y, Feng Z, Ying H, Wang M, Fu G, Jiang D. Farnesyl diphosphate synthase regulated endothelial proliferation and autophagy during rat pulmonary arterial hypertension induced by monocrotaline. Mol Med. 2022 Aug 12;28(1):94. doi: 10.1186/s10020-022-00511-7. PMID: 35962329.