bioRxiv:二价mRNA新冠病毒疫苗效果能持续多久?未来疫苗开发方向是什么?

2023-01-24 MedSci原创 MedSci原创 发表于加利福尼亚

疫苗是降低新冠疾病严重程度经济成本最低、适用范围最广、安全性最好的工具。国内很多人最近刚感染,短期内二次感染的风险较低,二次感染导致重症的风险也低,可是随着时间推移,这些自然感染带来的保护会下降。我们

疫苗是降低新冠疾病严重程度经济成本最低、适用范围最广、安全性最好的工具。国内很多人最近刚感染,短期内二次感染的风险较低,二次感染导致重症的风险也低,可是随着时间推移,这些自然感染带来的保护会下降。我们也不确定在较低的免疫基础下(中国以接种免疫原性较低的灭活疫苗为主),这种突破性感染的防护持久性是多久。因此,我们仍然需要考虑下一针疫苗,需要关注新冠疫苗的未来。

而二价mRNA新冠病毒疫苗又被认为是当前最好的疫苗。然而,还有很多问题引发热烈的争议。

一、二价mRNA新冠疫苗,真的有价值吗?

最受关注的一篇文章来自美国FDA疫苗及相关生物制品咨询委员会成员、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院疫苗学主任保罗·奥菲特(Paul Offit)。1月,他在《新英格兰医学杂志》(NEJM)观点栏目发表题为《二价Covid-19疫苗的警示》的文章,回顾了美国二价疫苗政策出台背景。

2021 年 11 月,在南部非洲发现了一种名为 omicron(亚变体 BA.1)的新变种。这一变种让很多抗体不再有效!此前一些疫苗效果也不理想,因此,公共卫生专家担心BA.1会对现有的疫苗产生担心。

鉴于使用 mRNA 技术对变异毒株快速做出反应的能力,二价疫苗应运而生以应对这一新威胁。 2022 年 1 月和 2022 年 2 月,辉瑞-BioNTech 生产了一种二价疫苗,其中含有 15 微克针对 SARS-CoV-2 祖先菌株的 mRNA 和 15 微克针对 BA.1 的 mRNA。 Moderna 使用了 25 微克 mRNA,分别针对相同的两种菌株。 合并后的数量反映了每家公司成人单价加强剂中 mRNA 的数量(Pfizer–BioNTech 为 30 μg,Moderna 为 50 μg)。

2022 年 6 月 28 日,来自 Pfizer–BioNTech 和 Moderna 向 FDA 的疫苗和相关生物制品咨询委员会提交了有关其二价疫苗的数据同,二价加强剂导致针对 BA.1 的中和抗体水平仅为单价加强剂的 1.5 至 1.75 倍。Offit回溯了FDA审核二价疫苗时的情况,指出在他看来当时BA.1二价疫苗的临床试验免疫学数据比较一般——针对BA.1的中和抗体滴度仅为原始疫苗的1.5-1.75倍。当时BA.1又已绝迹,加上冬天临近,因此FDA做出了直接上BA.5二价的决定。

2022 年 6 月 29 日,即咨询委员会会议后的第二天,拜登政府同意购买 1.05 亿剂辉瑞-BioNTech 的含有 BA.4 和 BA.5 mRNA 的二价疫苗。 一个月后,即 2022 年 7 月 29 日,政府同意购买 6600 万剂 Moderna 的双价疫苗,打算在秋季和冬季提供这两种疫苗。 2022 年 9 月 1 日,FDA 撤销了对单价疫苗加强剂的紧急使用授权,CDC 建议 12 岁或以上的所有人使用双价疫苗加强剂。

2022 年 10 月 12 日,CDC 将此建议扩大到包括所有 5 岁或以上的人。 那时,没有来自人类的数据(包括免疫原性数据)可用于比较单价和二价疫苗预防 BA.4 和 BA.5 的相对能力。

2022 年 10 月 24 日,David Ho 及其同事发布了一项检查接受单价或二价加强剂量后针对 BA.4 和 BA.5 的中和抗体水平的研究结果。 他们发现两组之间“对任何 SARS-CoV-2 变体的中和没有显着差异”,包括 BA.4 和 BA.5。一天后,Dan Barouch 及其同事发布了一项类似研究的结果,发现 “BA.5 [中和抗体] 滴度在单价和二价 mRNA 增强剂后具有可比性。” Barouch 及其同事还注意到,单价加强剂组和二价加强剂组的参与者之间的 CD4+ 或 CD8+ T 细胞反应没有明显差异。两个研究组都没有发现二价加强剂能引发更好的免疫反应。

为什么使用二价疫苗显着增加 BA.4 和 BA.5 中和抗体的策略失败了? 最可能的解释是印记。 接种过二价疫苗的人的免疫系统都已准备好对 SARS-CoV-2 的祖先毒株做出反应,这些人之前都接种过疫苗。 因此,它们可能对 BA.4 和 BA.5 以及祖先菌株共有的表位有反应,而不是对 BA.4 和 BA.5 上的新表位有反应。 这种效果可能会通过单独使用 BA.4 和 BA.5 mRNA 或使用更大量的 BA.4 和 BA.5 mRNA 对人进行免疫来缓和。 支持这些策略的证据可以在 Pfizer–BioNTech 关于其含 BA.1 的二价疫苗的数据中找到,该数据表明,在注射了含 30 μg 单价疫苗的人中,BA.1 特异性中和抗体反应更强 或 60 μg BA.1 mRNA 或含有 30 μg BA.1 mRNA 和 30 μg 祖先菌株 mRNA 的二价疫苗与接受含有 15 μg 每种 mRNA 的二价疫苗的那些人相比。

2022 年 11 月 22 日,CDC 公布了 BA.4 和 BA.5 mRNA 疫苗在接受加强剂量后 2 个月内预防症状性感染的有效性数据。 对于在 2 至 3 个月前接种过单价疫苗的人,二价加强针仅增加了 28% 至 31%的防护有症状感染有效性,间隔时间延长到8个月,增加的有效性也只有43-56%。可到12月,BA.5在美国仅占了感染的25%,已被其它株系取代(如 BQ.1、BQ.1.1、BF.7、XBB 和 XBB.1)。

在Offit看来显示如今二价疫苗带来的优势有限。虽然新冠病毒突变很快,但并未进化到突破原始株疫苗以及过往感染带来的防重症保护。这让更新出来的二价疫苗对比原始疫苗改善有限。

但是,Topol则撰文指出现下有很多证据指出二价疫苗更好(The bivalent vaccine booster outperforms)。证据包括诱导的BA.5、XBB中和抗体均高于原始疫苗。而真实世界研究也显示接种二价疫苗的老人住院风险更低——年轻人的收益或许低一些,但从原理上看,没有理由认为年轻人接种二价疫苗会差(毕竟年轻人一样会产生免疫反应)。

Topol觉得Offit对增强针一直唧唧歪歪,明明二价疫苗对重症有很好的保护,来质疑二价疫苗的作用就是这种唧唧歪歪的延续。

事实上,Offit想说的是二价疫苗和原始疫苗比(仅指国外两个mRNA疫苗),优势并不突出。而Topol的侧重点是接种二价疫苗仍然有作用。二人看到的数据其实是一样的,而且也有很多本质上的相同观点。

二、二价mRNA新冠病毒疫苗,即使对XBB.1.5也有一定的保护作用

最新发表在NEJM上的文章有明,二价mRNA新冠病毒疫苗,即使对XBB.1.5也有一定的保护作用。中和抗体的滴定也超过了100,至少防重症是有效的。

三、二价mRNA新冠疫苗的效果能持续多久?

虽然,对最新的新冠病毒也有一定的效果,但是它的效果能持续多久?

这决定以后一年要接种多少针疫苗的问题,另外,也决定要不要开发新的疫苗的问题。

最新发表在bioRxiv的文章给人信心以打击,二价mRNA疫苗的持续效果可能仅仅3个月。产生的中和抗体到第3个月基本恢复到基线水平,即使是T细胞的反映,到3个月也基本恢复,接近基线了。

 

因此,当前的疫苗需要改进,它的有效性持续时间太短。

四、未来疫苗的开发方向

针对新冠病毒变异的特点,梅斯医学认为,未来新冠疫苗开发可能有以下几个关键要点:

1、更通用的疫苗。由于新冠疫苗的快速变异能力,因此,开发更为通用的疫苗更为重要。但是通用疫苗一直是疫苗开发中的难点。而且疫苗如果通用的话,免疫作用就差,这可能是先天的悖论。针对容易突变的位点,疫苗效果好,但是更容易被逃逸。

2、疗效更持久的疫苗。3个月中和抗体即消退,很难一年注射一次,有必要改进疫苗的方法,让疫苗产生的中和抗体在体内能更长时间停留。

3、多价疫苗。未来新冠病毒的流行可能呈现满天星的状态,而不是一种病毒占有优势,因此,可能需要多价疫苗。目前的二价疫苗是原始株+BA.1(或BA.5),未来可能应该是更高价疫苗,如4价,甚至6价,要涵盖BQ.1.*,XBB.1.*等不同的亚变体的分支。

4、同时能预防新冠、流感与RSV多种感染。由于很多病毒流行都不是独立的,新冠病毒往往与流感,RSV合并流行,因此,开发多价疫苗,同时应对不同的病毒感染,就显得比较迫切。

由于mRNA疫苗开发相对更为容易快捷,因此,这种是极有可能的。事实上BNT和莫德纳都要考虑开发流感与新冠免疫疫苗。

参考资料:

Paul A. Offit.Bivalent Covid-19 Vaccines — A Cautionary Tale, NEJM, January 11, 2023 DOI: 10.1056/NEJMp2215780

Bivalent Omicron BA.1–Adapted BNT162b2 Booster in Adults Older than 55 Years. N Engl J Med 2023; 388:214-227 DOI: 10.1056/NEJMoa2213082

Waning Immunity Against XBB.1.5 Following Bivalent mRNA Boosters. doi: https://doi.org/10.1101/2023.01.22.525079

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