临床专题：原发中枢神经系统淋巴瘤

作者：复旦大学附属肿瘤医院 曹军宁

前言

       原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是指原发于脑、眼球、软脑膜和脊髓的恶性淋巴瘤，是一种罕见的恶性肿瘤，约占原发于中枢神经系统恶性肿瘤的3%。PCNSL主要病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），约占90%。PCNSL好发于60岁左右的老年人，发病时约半数患者有精神神经症状，约1/3的患者有颅压增高表现，可伴癫痫发作。少数患者以眼部占位或脊髓占位起病，产生相应的眼部症状或脊髓压迫症状。

       相对于原发中枢神经系统的其他恶性肿瘤，PCNSL对放疗和化疗均有一定敏感性，但其长期生存率却显著低于大部分原发于淋巴结外的恶性淋巴瘤。传统用于治疗恶性淋巴瘤的药物大多无法透过血脑屏障而对PCNSL无效，主要有效的药物为大剂量甲氨蝶呤（MTX）。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是PCNSL的主要危险因素，本文仅讨论免疫功能正常患者的PCNSL。
 
（图片来自：sciencephoto）     诊断要点

       PCNSL诊断的确立须依靠病理学而非单一影像学诊断。PCNSL的影像学表现有一定的特征性，但仍须与其他疾病如多发性硬化、结节病及某些脑胶质瘤鉴别。病理组织学诊断主要通过立体定向肿瘤病灶穿刺活检获得。肿瘤病灶通常位于脑的深部且经常是多发性的，病灶无法完整切除，手术并发症风险大，患者不能从中获益。若肿瘤病灶原发于眼部或脑脊液（CSF）累及，则可通过眼玻璃体切除术或CSF细胞学确立诊断。 治疗前应进行全面的基线检查评估。为确立PCNSL的诊断，须排除周围淋巴结肿大或其他结外病灶，特别是对于老年男性，应检查睾丸是否存在隐匿病灶，以排除原发于睾丸的恶性淋巴瘤累及CNS。诊断为PCNSL而伴有隐匿全身病灶的发生率约为8%。腰穿CSF细胞学检查应在手术前或后1周进行，以避免假阳性结果的出现。CSF中的蛋白含量是预后相关指标，蛋白浓度高者预后差。应用裂隙灯进行眼科检查，包括扩瞳孔眼底检查，排除外玻璃体、视网膜或视神经累及。患者只在出现脊髓症状时才需进行全脊髓磁共振成像（MRI）检查。PET-CT可用于全身检查，可发现中枢及全身病灶。然而，一项小样本研究显示，经病理确诊为PCNSL的患者，其中5例非典型MRI表现（如播散性病灶或非强化病灶）者脱氧葡萄糖（FDG）低摄取，而12例MRI典型表现者FDG高摄取。对于非典型MRI表现的患者，PET-CT并未显示具有鉴别诊断的优势。

       治疗前应评估患者认知功能，便于与治疗后对比及随访，确定治疗对神经认知功能的影响。准备接受大剂量MTX者肌酐清除率应＞50~60 ml/min。所有患者均应检测HIV。

预后因素

       一项纳入多家中心378例患者的回顾性研究建立了独立的PCNSL预后评价系统，并被广泛接受作为治疗前患者预后的评价方法。该系统中，预后因素包括5项临床指标：年龄（≤60岁和>60岁）；美国东部肿瘤协作组（ECOG）PS评分（0~1分和2~4分）；血清乳酸脱氢酶（LDH）水平（正常和升高）；CSF蛋白浓度（正常和升高）和脑深部结构累及（是和否）。临床指标优为0分，反之则1分。

       对105例5项评分完整的PCNSL患者验证发现，评分为0~1分、2~3分和4~5分的患者2年总生存（OS）率分别为80%±8%、48%±7%和15%±7%（P=0.00001）。研究对75例接受大剂量MTX化疗者亚组分析显示，评分0~1分、2~3分、4~5分的患者2年OS率分别为：85%±8%、57%±8%、24%±11%（P=0.0004）。

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传统治疗方法

       PCNSL的治疗包括激素治疗、化疗和放疗。手术切除不是主要治疗手段，因病灶常位于脑深部并呈浸润性生长，可累及软脑膜和眼，完整切除非常困难，即使术后获短暂缓解，但很快复发，单纯手术治疗者生存率仅1~4个月。

       恶性淋巴瘤对激素治疗敏感，PCNSL经激素治疗后，肿瘤部分退缩、水肿减轻，症状缓解，但单纯激素治疗的疗效无法持久。临床怀疑PCNSL而尚未获得病理组织学诊断时，应暂缓使用激素，因为激素可使淋巴细胞溶解，造成病理诊断困难。

       放疗是多年来运用于PCNSL的治疗手段。鉴于PCNSL通常为多发病灶，传统治疗方法为全颅放疗，近期缓解率高（约90%），但缓解期短，一般于数月后复发。单纯放疗者中位生存期为12~18个月，5年OS率为18%~35%。

       单纯放疗的高复发率使研究者开始探索放疗前的化疗。由于血脑屏障的存在，尽管有些化疗方案有效，但均为短暂缓解。英国开展了首项随机临床试验，比较PCNSL患者接受单纯全颅放疗或联合环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（CHOP）方案6个周期化疗，但由于入组困难，试验提前中止，两组各入组15例和38例患者，中位随访5年后并未显示联合化疗可改善OS（HR=1.19）。

包含大剂量MTX的联合化疗

       大剂量MTX可透过血脑屏障，许多临床试验已证实大剂量MTX+环磷酰胺（CF）解救治疗可提高PCNSL的缓解率，且疗效持久，是当前方案中被广泛认同的标准方案。大剂量MTX最常用剂量为3~3.5 g/m2，超过该剂量能够提高疗效的证据目前并不充分。值得注意的是，应用大剂量MTX时须对患者血药浓度进行监测，以便更准确地给予CF解救，避免严重毒性的发生。

       国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）报告的一项Ⅱ期随机临床研究对入组患者给予两种方案化疗后全颅放疗，证实大剂量MTX（3.5 g/m2）联合大剂量阿糖胞苷（Ara-c 2 g/m2）治疗PCNSL优于大剂量MTX单药治疗，化疗后，单药组和联合组完全缓解（CR）率分别为18%和46%（P=0.005），有效率为40%和69%（P=0.009），联合组患者血液学毒性显著大于单药组，联合组和单药组3年无失败生存（FFS）率分别为21%和38%（P=0.01），3年OS率分别为32%和46%（P=0.07）。

       由于PCNSL很少见，开展随机临床试验非常困难。因此，并不清楚大剂量MTX与何种化疗药物联合时疗效最佳。治疗PCNSL的其他药物包括异环磷酰胺（IFO）、塞替哌、亚硝脲类、甲基卞肼和替莫唑胺等。利妥昔单抗治疗B细胞淋巴瘤的价值已被证实，但由于血脑屏障的存在，其尚未被证明可用于PCNSL的治疗。

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放疗在PCNSL治疗中的价值

       长期随访结果显示，全颅放疗产生的神经毒性部分抵消了治疗的获益，特别是对于年龄＞60岁的老年PCNSL患者，并未从全颅放疗中获益。 德国的一项随机Ⅲ期非劣效性研究比较了在大剂量MTX化疗基础上，加或不加全颅放疗对PCNSL患者生存的影响。该研究入组初治患者551例，随机分为化疗联合放疗组或单纯化疗组，其中318例依从了治疗方案，化疗方案为MTX（4 g/m2）随后联合IFO（1.5 g/m2）；放疗剂量为45 Gy；未接受放疗者若未达CR则接受Ara-c治疗。

       结果显示，联合放疗组和单纯化疗组中位OS期分别为32.4个月和37.1个月（P=0.71，HR=1.06），未达到研究设计HR=0.9的假设。中位PFS期分别为18.3个月和11.9个月（P=0.14）。放疗组治疗相关神经毒性发生比例较高（49%对26%），且PFS的获益可能因长期的神经毒性而降低。

       这项研究是仅有的比较放疗对于PCNSL价值的随机Ⅲ期临床试验，但研究的设计和完成情况受到其他学者的质疑。研究入组551例患者，仅318例符合方案（参加中心多达75家，历时10年），其结果可能存在偏倚。单纯化疗组未达CR者接受大剂量 Ara-c治疗，而非挽救性全颅放疗，该方案未被广泛认同。因此，放疗对于PCNSL的价值尚需进一步评价。

       目前，至少已认识到，老年患者全颅放疗的神经毒性部分抵消了放疗对于延长生存期的贡献，对于老年患者，可选择单纯化疗；对于化疗后达CR的患者，尚不明确是否可降低放疗剂量。

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  可参考病例

我脑海中的淋巴瘤
死亡病例：19岁男孩的神经肿瘤

注：文章原载于中国医学论坛报