磺脲类药物可减少新冠病毒引起的神经炎症和血脑屏障损伤！

Covid-19被认为是一种可导致轻度呼吸道感染的原发性呼吸道疾病。然而，在严重情况下，它也会发展为急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。此外，由于SARS-CoV-2的神经元向性和/或相关免疫激活、细胞因子风暴和心理应激，可能会发生神经炎症。

SARS-CoV-2感染和相关的细胞因子风暴可能会导致血脑屏障（BBB）损伤，激活的免疫细胞和SARS-CoV-2可以通过血脑屏障进入大脑，导致神经胶质细胞激活，随后引发神经炎症。在临床环境中，有报道称，重症新冠肺炎的发病与SARS-CoV-2引起的神经炎症的发病之间约有一周的潜伏期，且会有BBB功能的改变。

SARS-CoV-2诱导的神经炎症与BBB损伤的生物标记物增加有关，例如新冠肺炎患者的神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。一项横断面研究包括47名患有轻度（n = 20） ，中等（n = 9） 和严重（n = 18） 结果表明，与轻度和中度患者相比，重度新冠肺炎患者的GFAP和NfL水平较高。随访期间，GFAP的早期峰值降低，而NfL保持较高。这一发现表明，SARS-CoV-2诱导的神经炎症与新冠肺炎早期星形胶质细胞激活和延迟轴突损伤有关。SARS-CoV-2诱导的神经炎在老年人中更常见，这可能解释了老年人患新冠肺炎的更大风险。

值得注意的是，磺脲类降糖药格列本脲具有抗炎和神经保护作用，因此研究者假设格列本脲可能是缓解SARS-CoV-2感染诱导的神经炎症的有效药物。

格列本脲是磺酰脲家族的第二代药物，通过抑制胰腺β细胞中1型磺酰脲受体(ur -1)调节亚基中三磷酸腺苷(ATP)敏感的K通道起作用。这种效应通过增加胰腺β细胞内钙离子浓度和随后的胰岛素释放诱导膜去极化。格列本脲主要用于2型糖尿病(T2DM)的治疗。

在严重的SARS-CoV-2感染中，不同的炎症信号通路被激活，随后释放促炎细胞因子，包括TNF-α、白介素(IL-1β、IL-6)和趋化因子。值得关注的是，格列苯脲可通过抑制实验性脑出血小鼠的NLRP3炎性小体来减少神经炎症和相关的血脑屏障损伤。Yang等人发现格列本脲通过抑制NLRP3炎性小体信号通路具有神经保护作用。此外，格列本脲可以通过抑制促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的释放来减少小胶质细胞激活诱导的神经炎症。

这些结果表明，格列本脲可能通过抑制NLRP3炎症小体的激活和促炎细胞因子的释放来介导其抗炎作用，从而减轻Covid-19诱导的神经炎症。

格列本脲对Covid-19神经炎症的可能作用

总之，这些发现和假设引发了一些新的思考，在未来可以进行更多的临床前和临床研究以证实格列本脲在新冠肺炎和相关神经炎症中的潜在作用。然而，目前的假设有许多局限性，关于格列本脲用于神经炎症患者的临床研究很少。此外，格列本脲很少用于患有新冠肺炎的T2DM患者，因为大多数患者主要在病情严重时转为胰岛素治疗。所以，相关机理还有待未来的研究阐明。

参考文献：Batiha GE, Al-Kuraishy HM, Al-Gareeb AI, Alruwaili M, AlRuwaili R, Albogami SM, Alorabi M, Saad HM, Simal-Gandara J. Targeting of neuroinflammation by glibenclamide in Covid-19: old weapon from arsenal. Inflammopharmacology. 2022 Nov 23:1–7. doi: 10.1007/s10787-022-01087-8. Epub ahead of print. PMID: 36418600; PMCID: PMC9685016.