Cell Death Dis：类泛素化修饰负调节ERRβ促进乳腺癌的发生发展
2020-09-03 QQY MedSci原创
乳腺癌作为癌症死亡的主要原因之一，在不发达国家中该疾病占所有癌症死亡的14.3％。在乳腺癌的发生发展过程中，雌激素起着重要作用。既往研究显示，雌激素的直接作用是由雌激素受体（ER）调控的。雌激素相关受
乳腺癌作为癌症死亡的主要原因之一，在不发达国家中该疾病占所有癌症死亡的14.3％。在乳腺癌的发生发展过程中，雌激素起着重要作用。既往研究显示，雌激素的直接作用是由雌激素受体（ER）调控的。雌激素相关受体（ERRs）在蛋白结构上与ER具有高度同源性，且能够通过启动子区域中的ERE和ERRE元件来介导雌激素诱导型基因的转录。
类泛素化修饰（NEDDylation）是通过三步酶促反应将类泛素化分子NEDD8与靶标蛋白结合的过程。既往研究显示NEDDylation的底物位Cullin蛋白家族。
先前的研究结果显示，在乳腺癌细胞中ERRβ（雌激素相关受体β）的表达水平下调，而其在乳腺癌患者中的高表达水平与患者的预后和无复发生存率的延长呈正相关。
该研究旨在揭示乳腺癌中ERRβ表达水平下调的分子机制。ERRβ是SCF复合物的关键底物，研究人员发现NEDDylation可以激活SCF复合物的Cullin亚基，从而介导乳腺癌中ERRβ的降解。同样的内外源实验显示，MLN4924（一种NEDDylation特异性小分子抑制剂）可以恢复ERRβ的表达水平，并最终削弱乳腺癌细胞的增殖和迁移作用。
进一步研究显示，ERRβ的表达升高可以上调其靶基因的表达水平，包括肿瘤抑制基因p21Cip1/Waf1和E-钙粘着蛋白（E-cadherin），这些基因能够参与抑制细胞增殖和迁移作用。有趣的是，ERRβ的这种肿瘤抑制作用并不依赖于ERα的表达。此外，ERRβ能够通过将转录共激活因子p300招募到其靶基因的启动子区域以上调该靶基因的表达。
总而言之，该研究发现NEDDylation抑制剂MLN4924能够恢复ERRβ的表达，而该作用可能作为乳腺癌治疗的一种潜在的新型的策略。
原始出处：
Naik, S.K., Lam, E.W., Parija, M. et al. NEDDylation negatively regulates ERRβ expression to promote breast cancer tumorigenesis and progression. Cell Death Dis 11, 703 (24 August 2020).
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