Dev Cell:复旦大学孙宁/蓝斐发现心脏分化的调控新机制

2022-11-27 iNature iNature 发表于上海

该研究发现MESP1和RING1A与共激活剂p300,黏连蛋白复合物和CTCF合作,微调组蛋白乙酰化和增强子-启动子相互作用以激活其靶基因。

心脏发育受转录因子和表观遗传调控因子组成的复杂转录网络的控制。关键发育转录因子MESP1和染色质因子的突变,如PRC1、黏连蛋白,已在人类先天性心脏病(CHDs)中被发现,尽管它们在心脏发育过程中的功能机制仍不清楚。

20221121日,复旦大学孙宁及蓝斐共同通讯在Developmental Cell 在线发表题为“Essential role of MESP1-RING1A complex in cardiac differentiation”的研究论文,该研究表明MESP1-RING1A复合体在心脏分化中具有重要作用。该研究发现MESP1PRC1的核心成分RING1A/RING1相互作用。RING1A缺失损害人心肌细胞分化,在RING1A敲除小鼠中观察到与MESP1突变患者相似的心脏异常。

机制上,MESP1RING1A结合,通过黏连蛋白和CTCF调控的启动子-增强子相互作用和p300介导的组蛋白乙酰化激活心源性基因。重要的是,CHD突变的MESP1显著影响这一机制,并损害靶基因的激活。总之,该研究证明了MESP1- RING1A复合体在心脏发育中的重要性,并为由MESP1PRC1和黏连蛋白成分突变引起的冠心病的致病机制提供了见解。

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MESP1是一种在小鼠中胚层中瞬时表达的碱性螺旋--螺旋(bHLH)转录因子。进一步的研究表明,MESP1不仅控制了产生第一和第二心区的最早心脏中胚层群体的细胞命运,而且还将中胚层模式化为造血或骨骼肌源性祖细胞。此外,MESP1在小鼠中的过表达通过刺激促进心脏发育的转录因子促进心脏分化。再者,在各种类型的冠心病中也发现了人类MESP1的异质突变。因此,进一步研究MESP1如何调节转录并进一步推动下游心脏谱系承诺对于了解心脏发育,冠心病以及疾病治疗中的最终应用至关重要。

除转录因子外,染色质调节因子如Polycomb抑制复合物1PRC1),p300和黏连蛋白复合物也参与发育和干细胞命运决定。PRC1含有E3连接酶RING1A/RING1(无名指蛋白1)和RING1B/RNF2/RING2(无名指蛋白2),它们在组蛋白H2AH2AK119ub)处单泛素化赖氨酸。作为PRC1的核心亚基,与RING1B相比,RING1A的机理和功能研究很少。PRC1在历史上被描述为转录抑制因子,主要通过染色质压缩来促进谱系承诺,以抑制分化过程中多能基因和其他谱系基因的表达。然而,也只报道了少数PRC1在发育过程中参与转录激活的例子。

黏连蛋白是一种由SMC1ASMC3RAD21STAG1/2组成的环形多聚体复合物,与CTCF合作形成染色质相互作用。然而,黏连蛋白在转录调控中的作用在很大程度上仍未解决。值得注意的是,在人类冠心病患者中发现了一些PRC1成分、EP300和黏连蛋白基因的突变。然而,PRC1p300和黏连蛋白在心脏分化过程中的功能机制仍然难以捉摸。

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机理模式图(图源自Developmental Cell 

本研究利用人胚胎干细胞(hESC)心脏谱系分化和小鼠遗传模型,结合表观基因组学和3D基因组学方法,研究了MESP1调控心脏发育的功能和分子机制。作者发现MESP1RING1A相互作用,这对正常的心脏发育至关重要。缺乏RING1A的小鼠表现出与MESP1突变的冠心病患者相似的心脏畸形。始终如一地,hESCRING1A的缺失导致CM分化和功能受损。通过染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)和RNA测序(RNA-seq),该研究证明了RING1AMESP1共同占据以调节协调基因网络中的基因,包括WNT5ANCAM1LEF1ZEB2MEIS1MEIS2MECOMGATA6MYOCDMEF2C,这推动了中胚层的形成和随后的心脏谱系规格。

该研究发现MESP1RING1A与共激活剂p300,黏连蛋白复合物和CTCF合作,微调组蛋白乙酰化和增强子-启动子相互作用以激活其靶基因。与分子发现一致,几个MESP1致病突变减弱了与RING1A和黏连蛋白的相互作用,损害了MESP1的转录激活功能,并破坏了正常的CM分化。因此,该研究不仅揭示了MESP1-RING1A复合体在早期心脏分化中的重要作用,而且还为MESP1PRC1组分、EP300和黏连蛋白基因突变引起的冠心病致病机制提供了见解。

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2022.10.009.

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