脑胶质瘤终获突破 科学家找到靶向药物与化疗药的潜在联合方法
2019-03-24 佚名 转化医学网
胶质瘤是儿童除白血病之外最常见的肿瘤，也是儿童中枢神经系统最常见的肿瘤，并且是儿童最常见的致死疾病之一。约有50%低级别胶质瘤患者的肿瘤在手术会复发，需要再次的化疗来延长生存期，而复发的肿瘤又常常对化疗产生耐药性。因此，迫切需要有效且温和的治疗方法来改善目前治疗现状。近日，来自约翰·霍普金斯大学金梅尔癌症中心的研究人员探索了脑胶质瘤复发的具体机制。他们发现，mTOR阻断剂可增强卡铂治疗脑胶质瘤治疗
而复发的肿瘤又常常对化疗产生耐药性。
因此，迫切需要有效且温和的治疗方法来改善目前治疗现状。
近日，来自约翰·霍普金斯大学金梅尔癌症中心的研究人员探索了脑胶质瘤复发的具体机制。他们发现，mTOR阻断剂可增强卡铂治疗脑胶质瘤治疗效果，降低复发率。该论文以“Inhibition of mTORC1 in pediatric low-grade glioma depletes glutathione and therapeutically synergizes with carboplatin ”为题在线发表在《Neuro-Oncology》杂志上。
目前认为化疗的作用在于延缓或者避免采用有潜在长期毒性的治疗手段(如放疗)，尤其对于<3岁的患儿，从而为患儿中枢神经系统的发育争取时间。国外曾推荐化疗作为<7岁的OPG患儿的一线治疗方案，而≥7岁的患儿则推荐放疗作为一线的治疗方案。但近年来，为了避免患儿进行放疗，化疗几乎成了所有年龄段OPG患儿的一线治疗方案，前提是患儿能够耐受。
但由于缺少靶向性的化疗药物，所以目前化疗只能作为病情进展时延迟放疗或手术的补充手段。曾有研究显示，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路在儿童低级别胶质瘤中表达活跃，但不同的临床亚型表达不同，而且mTORC2在合并NF1的OPG患儿及其他肿瘤中的激活不同，提示，mTOR在儿童低级别胶质瘤中可能是一个潜在的治疗靶点，为此，研究人员以小鼠为模型进行了动物试验。
与单用卡铂化疗相比，mTOR抑制剂依维莫司与卡铂联合应用明显改善了4种不同级别脑胶质瘤小鼠的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），甚至有些小鼠对单用依维莫司表现出耐药性。拉贝表示：“在低浓度的依维莫司与卡铂联合后，我们看到了显着的肿瘤生长抑制。”联合治疗在抑制体内肿瘤生长方面是优越的。卡铂和依维莫司的联合在胶质瘤小鼠模型中有效诱导细胞死亡和减缓肿瘤生长。依维莫司减少了细胞内可利用的谷胱甘肽的量，阻止了卡铂的解毒，并诱导了DNA损伤和细胞凋亡的增加。依维莫司增强卡铂的能力表明，这种联合应用可以有效地应用于临床患者。
目前全国范围内对低级别胶质瘤患者伊维莫司的临床研究需要对每位患者的某些肿瘤组织进行评估，以进一步预测对依维莫司反应性的mTOR标记物的表达。通过这种方式，我们希望找出最佳药物，在正确的时间给合适的病人提供正确的药物。在将来，我们可能会把依维莫司和卡铂一起给予高表达mTOR的患者，或许会增加其药物反应性，提高治疗效果，当然，这还需要更多的临床前试验来证实。
脑胶质瘤是我国癌症攻坚行动中最难攻克的癌种之一，路漫漫其修远兮，吾将上下而求索，希望科学家们再接再厉，争取将该实验带入临床阶段，最终打破中国脑胶质瘤的治疗瓶颈。
参考文献：
Brad Poore， Ming Yuan， Antje Arnold，mTORC1 inhibition in pediatric low-grade glioma depletes glutathione and therapeutically synergizes with carboplatin
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