J Thromb Haemost:对血栓生成性的分析揭示了covid后综合征患者血栓形成前状态的新见解

2023-01-31 从医路漫漫 MedSci原创 发表于上海

超过60%的PCS患者在急性感染后6个月仍有持续症状,平均每人13.79次,严重影响其生活质量。

背景:新冠肺炎大流行是一个具有挑战性的全球公共卫生问题。一部分患者在急性感染后继续出现持续症状,包括但不限于疲劳、呼吸短促、注意力难以集中、胸痛、焦虑和抑郁。英国国家健康与护理卓越研究所将covid后综合征(PCS)定义为在SARS-CoV-2感染期间或之后出现的体征和症状,持续超过12周,并且无法用替代诊断解释。在撰写本文时,英国有2200多万人的COVID-19检测呈阳性,其中200万人报告了至少12周(140万人)、1年(82.6万人)或2年以上(37.6万人)的长期症状。超过60%的PCS患者在急性感染后6个月仍有持续症状,平均每人13.79次,严重影响其生活质量。急性SARS-CoV-2继发于血栓形成前状态已有充分的文献记载,PCS的发病机制被认为是持续的高凝状态。住院后的covid - 19患者在出院4个月后,凝血酶生成能力增加,血浆纤溶能力下降。急性COVID-19[10]后3个月,内皮素-1水平升高,炎症持续。在未住院的恢复期COVID-19患者中发现D -二聚体持续升高。此外,Pretorius等人报道在PCS血小板不足的血浆中存在血小板过度活化和“异常(淀粉样)微凝块”,具有亚。最近提出了三联疗法抗凝作为PCS的潜在治疗方法。我们和其他人还观察到血管性血友病因子抗原(VWF[Ag]):ADAMTS13比值增加,这与PCs患者运动能力受损有关。

然而,在PCS患者中观察到的不同症状背后的机制尚不清楚,因此,值得进一步研究。在这项研究中,我们使用动态微流体分析方法,实时分析血小板积聚、血栓形成和几何图形,研究了PCS患者的血栓前状态。

目的:我们进一步评估了VWF(Ag):ADAMTS13轴、凝血酶生成和a2-抗纤溶酶水平,以确定这些异常是否也在一个小型PCS队列中得到证实,但其症状出现的时间比先前报道的要长得多。

目的:使用微流控检测研究PCS的血栓形成性,将微血栓、凝血酶生成和血管性血友病因子(VWF)联系起来:一种具有血栓反应蛋白1型基元的分解素和金属蛋白酶,成员13 (ADAMTS13)轴。方法:通过包覆胶原蛋白或抗VWF A3结构域抗体的微流控通道灌注枸橼酸血,实时监测血栓生成性。进行凝血酶生成测定,并测定a(2)-抗纤溶酶、VWF和ADAMTS13活性水平。结果:我们使用动态微流控分析研究了21例PCS患者的血栓生成性,这些患者的症状出现后中位时间为23个月。我们的数据显示,与对照组相比,PCS患者的胶原蛋白和抗VWF A3的血小板结合显著增加,这与VWF抗原(Ag)水平、VWF(Ag):ADAMTS13之比(抗VWF A3)呈正相关,与ADAMTS13活性(胶原蛋白)呈负相关。与对照组相比,PCS患者胶原蛋白上形成的血栓呈现不同的几何形状,患者组血栓面积显著增加主要归因于血栓长度。血栓长度与VWF(Ag):ADAMTS13比值和凝血酶生成试验结果呈正相关,55.5%的患者血栓长度增加。89.5%的患者a(2)-抗纤溶酶水平正常。

表covid后综合征患者的止血情况。

图1 covid后综合征的血小板覆盖率。(A) covid后综合征(PCS)患者(n=21)与健康对照组(n 45)在以1800/s流速3分钟后,与胶原蛋白、抗血管性血友病因子(VWF) A3或VWF结合的带有DiOC标记的血小板的代表性图像(20倍放大)。(B)在1800/s时,健康对照组(黑色,n- 45)与PCS患者(红色,n- 21为胶原蛋白,抗VWF A3, n-15为wwf涂层通道)灌注全血3分钟后,涂有胶原蛋白、抗VWF A3或VWF的微通道的血小板表面覆盖率。数据以均数±标准差表示,并使用韦尔奇校正的未配对学生t检验进行分析。(C)血小板覆盖的胶原蛋白与ADAMTS13活性水平的相关性。数据分析采用Pearson相关系数。(D)抗VWF A3的血小板覆盖率与VWF(Ag):ADAMTS13比值(i)或WWF抗原水平(ii)之间的相关性。数据采用Pearson相关系数分析

图2 covid后综合征(PCs)的血栓几何形状。(A)在对照组(黑色,n42)和PCS患者(红色,n=21)中,血栓几何形状表示为血栓面积(i)、长度(ii)、宽度(iii)和胶原蛋白包被通道上的血栓数量(iv)。数据以asl均值±SD表示,采用未配对学生t检验进行分析。术;。01,术中。001年,术,。。(B) PCS患者(红色)与对照组(灰色)胶原蛋白形成血栓的图形表示。显示单个患者/对照组的平均血栓长度和宽度,以及所有患者的平均血栓几何形状。控制的95%置信区间(Cl)显示在灰色区域中。(C)胶原包被通道上的血栓长度与血管性血友病因子(VWF)(Ag)的相关性分析:ADAMTS13 (i)或凝血酶生成试验中的曲线下面积(AUC) (ii)。数据采用Pearson相关系数分析。(D)对照组与AUC正常/升高患者血栓长度的差异(i), VWF(Ag) (ii),或VWF:ADAMTS13 (iii)。数据采用单因素方差分析检验。

结论:这些数据提供了一种动态分析方法来研究PCS的血栓形成前状态,这可能有助于揭示相关机制和/或建立针对这种情况的新的治疗策略。

原文出处: Constantinescu-Bercu A,  Kessler A,  de Groot R,et al.Analysis of thrombogenicity under flow reveals new insights into the prothrombotic state of patients with post-COVID syndrome.J Thromb Haemost 2023 Jan;21(1)

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