Blood：抑制Itpkb可预防和治疗GVHD
2019-10-21 QQY MedSci原创
T细胞活化释放肌醇1，4，5-三磷酸(IP3)，诱导细胞质钙离子(Ca2+)内流。反过来，肌醇1，4，5-三磷酸3-激酶B (Itpkb)磷酸化IP3进行负性调控，从而严格控制Ca2+流量，这对成熟T细胞的激活、分化和保护细胞死亡均至关重要。抑制Itpkb途径增加细胞内Ca2+浓度，诱导激活的T细胞凋亡，并可控制T细胞介导的自身炎症。Thangavelu等人采用遗传学和药理学方法抑制Itpkb信号
中心点：
在供体T细胞中诱导敲除Itpkb可在不消除GVL的情况下预防急性GVHD
在体内，用药物抑制Itpkb可预防急性GVHD，并可治疗慢性GVHD
摘要：
T细胞活化释放肌醇1，4，5-三磷酸(IP3)，诱导细胞质钙离子(Ca2+)内流。反过来，肌醇1，4，5-三磷酸3-激酶B (Itpkb)磷酸化IP3进行负性调控，从而严格控制Ca2+流量，这对成熟T细胞的激活、分化和保护细胞死亡均至关重要。抑制Itpkb途径增加细胞内Ca2+浓度，诱导激活的T细胞凋亡，并可控制T细胞介导的自身炎症。Thangavelu等人采用遗传学和药理学方法抑制Itpkb信号传导，用以控制移植物抗宿主病(GVHD)。
在两种模型中，诱导Itpkb缺失的小鼠T细胞(Itpkb-/-) 均可缓解急性GVHD，但未消除A20-荧光素酶B细胞淋巴瘤移植物抗白血病(GVL)。一种强效的选择性抑制剂GNF362可改善急性GVHD，还不会削弱GVL抗两种急性髓系白血病系的作用。
与FK506相比，GNF362更有选择性地清除供体的同种异体反应性T细胞，而非名义上的抗原反应性T细胞。与上述数据一致，与FK506相比，GNF362的急性GVHD反应较轻，抗MLL-AF9-eGFP细胞的GVL特性更好。
在与急性GVHD病理生理不同的慢性GVHD预临床模型上，Itpkb-/-供体T细胞可通过生发中心反应减少闭塞性细支气管炎（BO）多器官系统模型慢性GVHD的活动，从而导致靶器官纤维化。GNF362治疗可减少BO和硬皮病模型的活动性慢性GVHD。
总而言之，本研究表明驱动急性GVHD发病机制和维持活动性慢性GVHD需要完整的Itpkb信号通路，这为预防或治疗慢性GVHD提供了新的临床应用前景。
原始出处：
Govindarajan Thangavelu， et al.Inhibition of Inositol kinase B controls acute and chronic graft-versus-host disease.Blood.2019000032. https：//doi.org/10.1182/blood.2019000032
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