J Clin Oncol：2020年ASCO临床肿瘤学年度进展报告
2020-02-12 肿瘤资讯 网络
近日，美国肿瘤临床学会（ASCO）发布了第15版《2020年ASCO临床肿瘤学年度进展报告》，报告将“癌症手术治疗的重新定义”作为年度最重要进展，同时确定了需优先发展、有望迅速改善癌症治疗结果的研究领域。
近日，美国肿瘤临床学会（ASCO）发布了第15版《2020年ASCO临床肿瘤学年度进展报告》，报告将“癌症手术治疗的重新定义”作为年度最重要进展，同时确定了需优先发展、有望迅速改善癌症治疗结果的研究领域。
年度最重要进展：癌症手术治疗的重新定义
癌症全身治疗的进展正在改变癌症的手术治疗，某些肿瘤中大大减少了手术数量，甚至无需手术，同时某些肿瘤中增加了可以手术的数量，主要表现在胰腺癌（PC）、肾细胞癌（RCC）、前列腺癌和黑色素瘤的全身治疗进展，已重新定义了手术治疗的作用。
1.晚期黑色素瘤联合新辅助治疗使得更小侵袭性手术成为可能
局部晚期黑色素瘤的标准治疗是切除肿瘤和周边淋巴结。2项研究证明，术前联合治疗可使很多患者不必再行手术治疗。NeoCombi研究中达拉非尼和曲美替尼术前治疗ⅢC期BRAF V600突变黑色素瘤，治疗反应率86%，46%为完全缓解（CR），46%手术切除肿瘤及周边组织更容易，无新发毒性。OpACIN-neo研究中伊匹单抗1mg/kg和纳武利尤单抗3mg/kg 2周期治疗Ⅲ期黑色素瘤（至少一个淋巴结受累）,影像和病理反应率分别为57%和77%，毒性较标准治疗更小，疗效不减。
2.靶向治疗RCC不必立即手术
2001年研究证实细胞减灭术（CN）+术后干扰素治疗改善晚期RCC生存，自此该治疗一直为临床应用，但近期2项研究表明，其他治疗可进一步改善生存，甚至无需手术治疗。CARMENA研究比较了转移性RCC持续舒尼替尼治疗与CN后舒尼替尼治疗，单独舒尼替尼治疗结果不差于CN+舒尼替尼治疗，总生存（OS）分别为18.4和13.9个月，中危和高危患者的OS分别为23.4和19.0个月，13.3和10.2个月。SURTIME研究显示先CN再舒尼替尼治疗者的无进展生存（PFS）并不优于舒尼替尼治疗后行CN者，且先行舒尼替尼治疗者的OS更长。
3.一线治疗使得更多PC可以手术治疗
手术是PC生存获益的最优治疗，2项研究初步显示，难以手术的部分患者一线治疗后有更多手术机会。一项研究采用FOLFORINOX+短程放疗后手术治疗，31/48手术患者中，超过2/3手术切缘阴性，所有患者的PFS和OS 14.7和37.7个月，手术切除患者48.6个月和尚未达到。另一项研究中局部晚期PC FOLFORINOX+放疗+氯沙坦，61%患者手术且切缘阴性，所有患者的PFS 和OS 17.5和31.4个月，手术患者21.3和33.0个月。
癌症预防进展
1.HPV疫苗减少宫颈癌风险
HPV疫苗对HPV16和18感染的保护作用接近100%，二者导致宫颈癌和其他HPV相关癌症的比例为70%和86%~95%。2019年14个高收入国家的研究证实，HPV16 和18流行率明显下降，HPV31、33和45亦如是，同时疫苗使用还大大降低了宫颈癌前损害。
小型观察性研究显示，食物维生素D水平较低与较高癌症风险相关，2019年发表的大型随机对照双盲Vitamin D and Omega-3 Trial（VITAL）研究未能证实上述结果。
分子诊断进展
基因组标志使得睾丸生殖细胞肿瘤的诊断与治疗进入了全新时代。血清microRNA371可用于睾丸生殖细胞肿瘤分期和治疗反应评估，敏感性90%，特异性94%，明显优于AFP和β-HCG。
2.首个标志物驱动的转移性PC治疗
POLO研究中胚系BRCA突变转移性PC一线治疗有效控制后，奥拉帕利维持治疗，较安慰剂明显延长PFS，分别为7.4和3.8个月，2年PFS率为22.1和9.6%。2019年ASCO公布的临时临床意见：PC患者即便没有明确家族史，也应考虑进行含BRCA的胚系遗传学检测。
癌症治疗进展——手术
1. Ⅳ期NSCLC局部治疗可改善疾病控制
放疗和手术治疗可延长部分寡转移Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存。一项Ⅱ期研究在2016年就因证明局部巩固治疗Ⅳ期NSCLC，较维持治疗可延长PFS 8个月，研究因此早期关闭。2019更新数据显示，手术和维持治疗者的PFS分别为14.2和4.4个月，OS为41.2和17.0个月。该结果支持寡转移代表一类独特的肿瘤生物学，局部治疗有效。
2.早期宫颈癌开腹手术优于微创手术
目前各大指南均推荐早期宫颈癌（ⅠA1~ⅡA）可采用开腹或腹腔镜微创手术，但以下2项研究显示，开腹手术生存更优。LACC研究中开腹或微创手术患者的3年PFS率分别为97.1%和91.2%，OS率分别为99.0%和93.8%。另一项根据国家癌症数据库进行的回顾性研究得出相似结果。因此微创手术是否仍应作为早期宫颈癌的标准治疗需进一步确认。
癌症治疗进展——放疗
1.立体定向放疗延长寡转移癌症患者生存
寡转移且原发灶良好控制的肿瘤适合治愈性治疗，放疗或手术均可作为局部巩固治疗。SABR-COME研究中主要纳入的肿瘤包括乳腺癌（BC）、结直肠癌（CRC）、肺癌和前列腺癌，立体定向放疗和标准治疗者的OS分别为41和28个月。需要研究证明上述结果并鉴定哪些患者更能获益及如何平衡治疗毒性。
2.顺铂联合放疗作为HPV阳性头颈癌标准治疗
HPV阳性头颈癌采用顺铂+放疗预后良好，但认为顺铂毒性较多，希望采用毒性更小药物西妥昔单抗代替。但De-ESCALaTE研究和RTOG1016研究均证明，顺铂+放疗的OS较西妥昔单抗+放疗更优，严重毒性并无增多，甚至迟发中重度毒性更少。
癌症治疗进展——联合治疗
1.抗体药物耦合剂延迟HER2阳性乳腺癌复发
2019年FDA批准T-DM1用于新辅助治疗（含紫杉醇+曲妥珠单抗）后仍有侵袭性疾病残留的HER2阳性患者的辅助治疗。KATHERINE研究中，T-DM1治疗者较曲妥珠单抗治疗者降低50%的复发或死亡风险。
2.免疫联合化疗延迟转移性三阴性BC进展
转移性三阴性BC既往只有化疗可用，平均生存≤≤18个月。IMpassion130研究证实，阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇较单纯化疗可改善PFS，分别为7.2和5.5个月，其中只有PD-L1 IC阳性患者可获益，PFS分别为7.5和5.0个月，OS分别为25和18个月。
3.瑞博西尼联合内分泌治疗改善绝经前晚期HR阳性/HER2阴性BC生存
MONALEESA-7研究中，CDK4/6抑制剂瑞博西尼+内分泌治疗与标准内分泌治疗相比，可改善绝经前和围绝经期晚期HR阳性、HER2阴性BC的OS，42个月OS率分别为70.2%和46%，PFS亦是联合组更优。
4.靶向药物联合进一步改善前列腺癌和RCC生存
很多靶向单药或是免疫治疗单药在前列腺癌和RCC中均取得很好疗效。KEYNOTE-426研究中一线阿昔替尼+帕博利珠单抗治疗转移性RCC，较单药舒尼替尼明显延长生存，18个月OS率分别为82.3%和72.1%，PFS率分别为15.1和11.1个月。JAVELIN Renal 101研究证实一线avelumab+阿昔替尼较舒尼替尼可延长PFS，分别为13.8和7.2个月。2019年FDA批准上述两种治疗。
前列腺癌的ENZAMET研究证明，联合雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺和标准雄激素抑制可改善PFS和OS。2019年FDA优先审查恩杂鲁胺治疗转移性激素敏感前列腺癌。
5.洛莫司汀联合替莫唑胺改善脑胶质母细胞瘤生存
胶质母细胞瘤生长快速，治疗颇具挑战性，2005年替莫唑胺获批，可延长MGMT启动子甲基化胶质母细胞瘤生存。CeTeG/NOA-09研究中洛莫司汀+替莫唑胺治疗MGMT启动子甲基化脑胶质母细胞瘤，与替莫唑胺+放疗相比，OS明显改善，分别为48.1和31.4个月，毒性轻度增加。需要更多研究证明。
6.免疫检查点抑制剂与化疗联合延长广泛期小细胞肺癌生存
广泛期小细胞肺癌（SCLC）治疗40年无进展，IMpower133研究中阿替利珠单抗+化疗对比化疗，OS和PFS均明显改善，分别为12.3和5.2个月，10.3和4.3个月。2019年FDA批准其作为标准治疗。
7.两药或三药治疗改善BRAF突变转移性CRC生存
BRAF V600E突变转移性CRC治疗反应差，预后差。BEACON CRC研究显示，encorafenib+西妥昔单抗或encorafenib+binimetinib+西妥昔单抗较研究者选择方案可明显延长OS，两药组、三药组和对照组分别为8.4、9.0和5.4个月，三药组客观反应率26%，对照组2%。
2019年FDA批准利妥昔单抗+来那度胺治疗滤泡淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤。AUGMENT研究显示两药联合较利妥昔单抗单药明显延长PFS，分别为39.4和14.1个月，治疗耐受良好。
癌症治疗进展--靶向和免疫治疗
1.晚期卵巢癌靶向DNA修复可延迟疾病进展
新诊断晚期卵巢癌的标准治疗是细胞减灭术+含铂化疗，70%有效患者，但3年内复发。SOLO1研究发现PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗较安慰剂可改善BRCA1/2突变晚期卵巢癌的PFS，减少复发或死亡风险70%，2019年FDA批准奥拉帕利的该适应证，大大改变了临床实践。
2.靶向治疗改善膀胱癌生存
含铂化疗是膀胱癌标准治疗，但很多患者治疗无反应。JNJ-42756493研究中erdafitinib（FGFR抑制剂）治疗局部晚期或转移性膀胱癌，总治疗反应率40%，既往接受过免疫治疗者59%，2019年FDA授予erdafitinib加速审批治疗FGFR3或FGFR2突变、含铂化疗进展的局部晚期或转移性膀胱癌。EV-201研究中局部晚期或转移性膀胱癌接受enfortumab（靶向Nectin-4的抗体药物耦合剂），总治疗反应率42%。上述治疗为膀胱癌提供了全新的治疗方向。
3.免疫治疗和酪氨酸激酶抑制剂获批治疗肝细胞癌
自索拉非尼后，肝细胞癌（HCC）全身治疗进展非常有限。KEYNOTE-224研究显示帕博利珠单抗对一线治疗进展后HCC非常有治疗前景。CELESTIAL研究证实卡博替尼≥2线治疗较安慰剂可延长OS和PFS，分别为10.2和8.0个月，5.2和1.9个月。REACH-2研究中基线AFP高的HCC患者接受雷莫芦单抗和安慰剂治疗，OS和PFS分别为8.5和7.3个月，2.8和1.6个月。FDA已批准三药用于HCC治疗。
4.免疫治疗进军头颈癌
帕博利珠单抗和纳武利尤单抗相继获批二线治疗头颈癌。KEYNOTE-040研究中患者为一线含铂治疗进展或复发，帕博利珠单抗对比标准治疗（氨甲喋呤［MTX］、多西他赛或西妥昔单抗），OS分别为8.4和6.9个月。KEYNOTE-048研究中帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗+含铂化疗或西妥昔单抗+含铂化疗，PD-L1高表达者帕博利珠单抗+化疗的OS优于西妥昔单抗+化疗，分别为14.7和11个月。
5.免疫检查点抑制剂延长局部晚期NSCLC和晚期鳞状NSCLC生存
PACIFIC研究中不可切除Ⅲ期NSCLC联合放化疗后无进展者，度伐利尤单抗对比安慰剂，2年和3年OS率分别为66.3%和55.6%，57%和43.5%，PFS分别为17.2和5.6个月。KEYNOTE-407研究中新诊断晚期鳞癌，帕博利珠单抗+含铂化疗对比化疗，OS和PFS分别为15.9和11.3个月，6.4和4.8个月。
6.抗CD47联合利妥昔单抗对难治复发DLBCL和FL有效
CD47可帮助肿瘤细胞逃避免疫系统破坏，药物5F9可阻滞CD47。Ⅰb研究中5F9+利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和FL，一半有治疗反应，36% CR，FL的反应率高于DLBCL。
癌症治疗进展--其他治疗
1.低强度MTX治疗儿童、青少年和年轻T-ALL治愈率高
MTX是急性淋巴细胞白血病（ALL）的主要治疗用药，主要用法包括高剂量MTX和C-MTX。AALL0434研究采用上述二种方法治疗T-ALL,C-MTX的5年无病生存率和OS率更优，91.5%和85.3%，93.7%和89.4%。这项研究重新建立了C-MTX的标准地位。
2.可切除儿童肝母细胞瘤采用短程化疗亦可治愈
新诊断的儿童肝母细胞瘤只有1/3可切除，术后需接受4~6疗程含铂化疗，治疗毒性增加。AHEP0731研究中患者完全手术切除后接受2周期含铂化疗，目前最低风险组患者的结果显示，4年和5年无事件生存率分别为92%和88%。提示短程化疗疗效优并可减少毒性可能。
3.MEK抑制剂selumetinib治疗儿童和青少年难治性低级别神经胶质瘤
几乎所有儿童低级别神经胶质瘤都有RAS-MAP激酶途径活化，selumetinib可阻滞这一过程。Ⅱ期研究中，组1患者为Ⅰ级毛细胞型星形细胞瘤，36%部分缓解（PR），9例疾病稳定，7例进展；3组患者为影像特征或活检提示的低级别神经胶质瘤及临床或遗传学诊断的Ⅰ型神经纤维瘤病，患者均有肿瘤缩小，40% PR，1例治疗中进展，7例治疗结束后进展。目前研究仍在进行中。
4.互联网为基础的认知治疗改善治疗诱导的绝经期症状
绝经前BC患者内分泌治疗会诱导绝经期样症状。研究显示，以互联网为基础的6周认知行为治疗（CBT）有助于减少潮热、盗汗和睡眠质量差等表现，长期随访疗效持续存在。该结果一旦为更大型研究证实，则CBT可作为一种方便易行的治疗方法。
应优先发展的癌症研究领域
1.预测免疫治疗反应和耐药的策略
2.通过优化全身治疗减小手术范围
3.增加儿童癌症和少见癌症的精准医学研究及治疗
4.老年癌症患者的治疗优化
5.提高参加临床研究的平等性
6.减少癌症治疗的不良结果
7.减少肥胖对癌症发生率和结果的影响
8.更好地鉴定癌前病变并预测何时需要治疗
参考文献
MARKHAM MJ, WACHTER K, AGARWAL N , et al. Clinical Cancer Advances 2020: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol, 2020. DOI: org/10.1200/JCO.19. 03141
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