基于影像学的血流储备分数衍生指标研究进展

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是治疗冠心病的有效手段。据统计2018年我国PCI的总例数为915 256例，较2017年增加了21.5%。目前临床医师多根据冠状动脉造影等影像学评估冠状动脉狭窄程度，以决定是否对其进行支架置入治疗。然而仅凭造影结果，中度狭窄（50%~70%）患者中约1/3的缺血患者被忽略，而重度狭窄（＞70%）患者中约20%患者被过度治疗。因此，冠状动脉狭窄的功能学评价愈发受到重视。血流储备分数（FFR）作为冠状动脉功能学评价指标被广泛应用于临床，多项随机对照研究结果表明FFR指导的血运重建治疗可减少支架置入、降低主要不良心血管事件发生率，从而改善患者预后和节约医疗资源。国内外指南均将FFR的使用列为ⅠA类推荐。但是，鉴于FFR测定耗时长、操作不便、价格昂贵、血管扩张药物相关反应等诸多因素，FFR的临床实际应用并不普遍。虽然后续先后衍生出瞬时无波形比、舒张压比、静息全周期比等无需充血的评价方法，但是仍需要压力导丝和冠状动脉内操作，导致它们的使用率也较低。近年来，基于各种影像学衍生的FFR技术正在蓬勃发展，如基于冠状动脉CT的FFR（CT-FFR）、定量血流分数（QFR）、血管造影FFR（FFRangio）、基于冠状动脉造影的FFR（caFFR）、基于光学相干断层成像的FFR（OFR）、基于血管内超声的FFR（UFR）等，它们无需使用压力导丝和充血药物，还可以实现从解剖学和功能学两个方面综合评估冠状动脉狭窄病变，在未来有很好的应用前景。因此，本文就各类基于影像学衍生的FFR技术的研究进展进行综述。

冠状动脉CT血管造影（CCTA）是诊断冠心病常用的影像学检查方法，它可以清晰地显示冠状动脉解剖结构，被认为是侵入性冠状动脉造影的“守门人”。但是多项研究表示冠状动脉解剖学狭窄与生理功能性缺血存在不一致性。CCTA只能反映结构性狭窄，而不能评价冠状动脉的生理学功能。随着CT和计算机技术的迅速发展，CT-FFR成为了评价冠状动脉FFR的一种新型无创手段，它的主要工作原理是基于高质量的CCTA图像创建冠状动脉树，再与冠状动脉生理学参数和流体力学原则结合计算冠状动脉在最大充血状态下的血流量和血压，从而得出一个心动周期内冠状动脉数任一点的CT-FFR值。

迄今为止，CT-FFR的诊断效能已被多项研究证实。早期三大前瞻性、多中心临床研究（DISCOVER-FLOW，DeFACTO，NXT）结果均表示，与单纯CCTA相比，CT-FFR在诊断准确性和特异度方面有显著提高，并且与有创FFR有良好的一致性。基于上述研究结果，CT-FFR于2014年被美国食品与药品管理局批准用于临床。随后开展的PACIFIC研究旨在进一步验证CT-FFR的诊断效能并与CCTA、单光子发射计算机断层成像（SPECT）、正电子发射断层成像（PET）进行比较，共分析208例疑似稳定性冠心病患者的505支血管，研究结果显示CT-FFR对每支血管的诊断准确性、敏感度和特异度分别为87%、90%和86%，与CCTA、SPECT、PET相比，对血管特异性缺血表现出更高的诊断效能。2020年中国一项多中心研究利用计算流体动力学（CFD）算法测定的CT-FFR检测病变的特异性缺血，结果显示CT-FFR对每支血管的诊断准确性、敏感度和特异度分别为91%、89%和91%，而CCTA为55%、92%和34%，侵袭性冠状动脉造影为58%、94%和37%，CT-FFR具有更高的特异度、准确性和受试者工作特征（ROC）曲线下面积，但是在FFR处于0.75~0.80的“灰色地带”没有明显优势，还需进一步探索验证。

CT-FFR不仅可以筛查疑似冠心病患者，还能协助临床医师制定治疗策略、改善患者预后及降低医疗成本。2015年公布的PLATFORM研究为验证CT-FFR对稳定性冠心病治疗策略的影响，共纳入11家中心584例疑似冠心病患者，比较常规入径与CT-FFR指导治疗策略的临床结局和医疗资源，研究结果显示，在计划行冠状动脉造影的患者中，常规入径治疗组73%的患者经冠状动脉造影后未发现明显阻塞性病变，而CT-FFR指导组造影后未发现明显阻塞性病变的患者仅12%，并且CT-FFR指导组减少了61%的患者行冠状动脉造影检查，这些患者的临床结局在90 d和1年随访后与常规路径治疗组患者相比，差异无统计学意义。另外，CT-FFR指导组患者的医疗费用较常规路径治疗组患者减少33%。该项研究证实了CT-FFR可减少有创介入，成为导管介入“看门人”，给患者带来更多的临床获益。ADVANCE研究是一项国际多中心研究，共纳入38家中心5083例CCTA提示存在30%~90%狭窄的冠心病患者，首先由临床医师根据CCTA结果初步制定治疗策略，然后在得知CT-FFR结果后再次制定治疗策略，并对入组患者进行随访。研究结果表示，参考CT-FFR结果后约2/3患者改变了治疗策略，90 d随访结果提示CT-FFR值越低，行血运重建治疗的比例越高，而CT-FFR＞0.8的患者临床结局较好。经过1年的随访，CT-FFR＞0.8的患者再次血运重建发生率较CT-FFR≤0.8的患者更低（5.6%比38.4%，P＜0.001），心血管死亡及心肌梗死发生率也较低（0.2%比0.8%，P=0.01）。该项研究在实际临床中验证了CT-FFR指导冠心病诊治的有效性和安全性，为CT-FFR在临床上的应用再添实锤。

然而CT-FFR还存在许多不足，它对CCTA图像的质量要求较高，评价“灰色地带”病变的诊断性能下降，在严重血管钙化、既往PCI史方面仍需进一步评估。此外，目前关于CT-FFR的临床研究多为验证性研究，而随机对照研究较少，随访时间也相对较短，在未来还需要开展更多的前瞻性、随机对照研究，探索其对远期临床结局的影响。为了不断进化完善CT-FFR技术，目前除了CFD之外，研究者们还研发出了对比剂诱导的跨病变压力比值软件分析、机器学习算法、深度学习平台（Deep Vessel FFR）等计算方法，先进的算法可进一步缩短计算时间，促使CT-FFR技术在功能学评估方面扮演更重要的角色。

2. 1  QFR

QFR是将两个常规体位成角≥25°的标准冠状动脉造影图像经局域网传入AngioPlus系统进行三维血管重建，同时联合计帧法得到的功能学指标。在QFR被开发出来之前，基于三维定量冠状动脉造影的FFR（QCA-FFR）作为QFR前身已经被证实与FFR相关性良好，平均差异为（0.00±0.06，P=0.541），并且对中度狭窄病变的诊断准确率达88%。但是因存在需要诱发充血状态、操作相对复杂、只能离线分析等缺点，限制了QCA-FFR的发展。目前的QFR技术无需诱导充血状态、无需对所有边支进行重建并且可以实时进行计算，整个过程仅需4 min。

目前，已有大量临床研究对QFR的诊断性能进行了验证。FAVOR Pilot研究对固定血流模型QFR（fQFR）、对比剂血流模型QFR（cQFR）和诱导充血血流模型QFR（aQFR）的诊断准确率进行比较，结果证实cQFR优于fQFR（P＜0.01），而cQFR与aQFR的差异无统计学意义（P=0.65）。此项研究证实了基于冠状动脉造影的cQFR具有诊断准确性。2017年公布的FAVOR Ⅱ China研究是一项前瞻性、多中心临床研究，共纳入5家中心308例至少有一处病变狭窄30%~90%的患者，以FFR为“金标准”，评价QFR在线评估冠状动脉狭窄功能性意义的可行性和诊断准确性。结果显示，QFR与FFR具有良好的相关性（r=0.857），在患者水平和血管水平的诊断准确率分别为92.4%和92.7%，均显著高于预先设定的目标值。另外，离线分析也显示QFR在血管方面的诊断准确率也高达93.3%。FAVOR Ⅱ Europe-Japan研究结果同样证实QFR具有较高的诊断准确性、敏感度和特异度，认为在导管实验室在线计算QFR评估冠状动脉中间病变的功能学是可行的。

QFR为冠状动脉狭窄的功能评估提供了一种简单、安全、经济的新方法，但是目前需要注意的是，左主干病变、开口病变、分支病变、严重血管重叠或弯曲、造影血管图像质量差均会影响QFR的准确性。此外，目前尚缺乏QFR指导PCI与常规方式对比的长期临床随访数据。FAVOR Ⅲ CHINA研究作为全球规模最大的冠状动脉生理学指导血运重建的随机对照临床试验正在紧密开展中，相信随着研究的不断深入，QFR有望在将来取代FFR成为评判冠状动脉狭窄的生理学功能的新方法。

2. 2  FFRangio

FFRangio是另一种基于冠状动脉造影衍生的FFR技术，它可以使用血管造影在心外膜的任何位置生成一个完整的三维冠状动脉树。随后进行血流动力学评估，根据血管的长度和直径估计血管阻力，并且通过评估微循环床阻力估计正常的最大血流量，然后评估狭窄和“健康”冠状树的流量比率，最后生成一个有颜色的映射网格并显示每个位置的FFR值。

2016年Kornowski等研究结果表明，与侵入性FFR相比，FFRangio具有很高的重复性和诊断效能。随后Pellicano等为进一步评估FFRangio的重复性和诊断准确性，共分析了来自4家中心的184例稳定型心绞痛患者的203处病灶，由2位互相不知情且对有创FFR值也不知情的操作人员进行FFRangio测量，研究结果显示，两组测量的组内相关系数为0.962（95%CI 0.950~0.971，P＜0.001），FFRangio与有创FFR相关性良好（r=0.88，P＜0.0001）并且具有较高的一致性，平均差异仅为0.007。另外，以0.80作为FFRangio和FFR的截断值，FFRangio的敏感度、特异度和诊断准确率分别高达88%、95%和93%。前两项研究均存在一定的局限性，例如样本量不足、FFRangio测量为线下完成、缺乏独立的统计分析等。因此，2019年发布的FAST-FFR研究旨在比较在线FFRangio测量与有创FFR的诊断准确性。此项研究为一项前瞻性、多中心的国际临床试验，研究人群包括稳定型心绞痛、非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者，最终纳入10家中心的301例患者的319支血管。研究结果提示，FFRangio的总体诊断准确率为92%，仅考虑FFR 0.75~0.85时准确率也可高达87%。另外，除去冠状动脉重建校正和病灶识别过程，FFRangio计算的平均处理时间仅为2.7 min。

FFRangio的独特之处在于它能在几分钟内对整个冠状动脉树进行全面的生理评估，提供每支血管的FFR值，测量过程中无需使用压力导丝和充血剂，这有可能为更多患者提供血运重建决策的冠状动脉生理学指导。但是，FFRangio还需要对于在左主干病变、支架内再狭窄、冠状动旁路移植术后及低射血分数患者中的应用进一步探索。

2. 3  caFFR

 caFFR为国内自创的新型FFR测定技术。它的工作原理主要基于两个30︒以上夹角交叉投照位置的冠状动脉造影图像合成三维血管模型，实时测量主动脉压力，采用心肌梗死溶栓治疗试验（TIMI） 计帧法获得造影血流速度，然后通过流体力学计算沿血管中心线从入口至远端各点的压力差∆P，通过公式FFR=（Pa–∆P）/Pa计算各点的FFR，其中Pa是主动脉平均压。它的优点在于测量过程无需压力导丝和血管扩张药物，无需额外手术和操作，可实时获取FFR结果。

FLASH FFR研究为一项前瞻性、多中心、单臂研究，共纳入6家中心的328例患者，入选估测冠状动脉直径狭窄30%~90%的稳定型或不稳定型心绞痛患者，对病变血管进行caFFR测量，并与标准的FFR进行比较。研究结果显示，caFFR与标准的FFR高度相关（r=0.89），caFFR的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和诊断准确率分别高达90.4%、98.6%、97.2%、95.0%和95.7%，ROC曲线下面积为0.979。重要的是，对于FFR 0.75~0.85的119例患者，caFFR的特异度和阳性预测值也可高达97%、96%，同时保持了较高的敏感度（81%）和阴性预测值（87%），总体诊断准确率约90%。另外，caFFR平均总测量时间为4.54 min。因此，caFFR具有快捷、高效、无创等优点，可为精准医疗发展创造良好的契机。目前正在进行中的FLASH Ⅱ研究是以有创FFR指导血运重建为标准，评估caFFR指导血运重建策略的临床价值，预计纳入2000例疑诊冠心病、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛或者急性心肌梗死后评估非目标病变的患者，随访12个月后判断caFFR是否会产生非劣性结果。

caFFR目前还处于早期开发阶段，虽然可用于评价多支血管病变的缺血病灶、连续性病变的严重程度、预测PCI术后效果，但是在左主干病变、分叉病变、严重血管钙化和弥漫性血管病变等复杂病变中的准确性尚未被评估，仍需要不断改进与完善。

3. 1  OFR

光学相干断层成像（OCT）是一种血管内成像方式，能够准确地提供有关病变的形态学信息和评估支架的扩张和贴合，是指导PCI的常用手段。但其预测冠状动脉狭窄病变功能意义的准确性有限。因此，我国涂圣贤教授团队提出了一种基于OCT计算血流储备分数的方法，即OFR。OFR主要计算流程包括OCT回拉时自动勾画管腔轮廓并进行三维重建，自动检测侧支开口并勾画出相应的横截面积，然后根据分形几何的原理推导出分叉远端的参考管腔面积，最后将参考管腔面积乘以0.35 m/s的固定流速，得到OFR算法的边界条件假设的体积流量，从而可以沿重建血管计算OFR。2018年中国人民解放军总医院进行了第1例OFR测量，结果显示同一病变位置的OFR值和FFR值仅相差0.01。因此，OFR在冠心病患者中具有实现影像学和功能学评估一体化的潜力。

Yu等纳入118例患者的125支血管进行计算分析，以有创FFR为标准，对OFR的诊断准确性进行评估，结果表示OFR鉴别FFR≤0.80的准确性、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为90%、87%、92%、92%和88%。该项研究证实了OFR评估冠状动脉狭窄病变功能意义的可行性。随后Huang等进一步比较OFR、QFR、最小管腔面积的诊断效能，共分析了181例患者的212支血管，研究结果表示OFR与FFR的相关性（0.87比0.77，P＜0.001）和一致性差值（0.05比0.07，P＜0.001）明显优于QFR，而且OFR的ROC曲线下面积为0.97，高于QFR 0.92（P=0.017）和最小管腔面积0.82（P＜0.001）。另外，研究表明OFR的诊断性能不受既往心肌梗死或置入支架的影响。2020年一项前瞻性研究在实际临床中验证OFR的可行性、准确性和重复性，分析了60例患者的70支血管，同时测定OFR、QFR和FFR，得出了与上述两项研究类似的结果。另外，Emori等研究结果提示支架置入后的OFR和FFR仍然高度相关（r=0.84，P＜0.001），并且一致性均良好。

总之，OFR不仅可以提供高分辨的血管成像，对功能性显著狭窄病变还有极好的诊断能力。未来OFR将有望成为PCI辅助工具，帮助制定最佳的手术策略，避免不必要的支架置入，从而降低医疗成本，改善患者的预后。

3. 2  UFR

血管内超声（IVUS）为另一种高分辨成像方式，同样可以提供血管病变特征、血管大小、病变长度、钙化程度等解剖学信息，还可以评估支架置入后效果。因此，IVUS指导的PCI被推荐为减少主要不良心脏事件的方法。然而，一项荟萃分析显示，IVUS的最小管腔面积测定预测非左主干冠状动脉疾病的准确性有限。随着流体动力学技术在CCTA和传统冠状动脉造影中应用的不断成熟，研究者们正在开发一种结合IVUS图像与流体动力学技术的计算方法评估冠状动脉狭窄的生理学功能，这种方法称为UFR。

Seike等分析了48例冠状动脉狭窄患者的50处病变，所有患者同时接受IVUS和FFR检查，采用原始算法和流体动力学计算UFR，研究结果提示UFR与FFR呈较强相关性（r=0.78，P＜0.001），认为UFR可能是一种更有价值的心肌缺血鉴别方法。随后Bezerra等将CFD应用于重建的IVUS图像中，分析了24例已知或疑似稳定性冠心病患者的34支血管，研究结果同样提示UFR与FFR显著相关（r=0.79，P＜0.001），并且具有良好的一致性，平均差异为（–0.008±0.067，P=0.47）。另外，以0.80为切点，UFR的总体准确率、敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为91%、89%、92%、80%和96%。尽管上述研究结果支持UFR对冠状动脉狭窄病变功能学意义具有较好的诊断效能，但还存在一些局限性。例如，利用CFD技术需要进行冠状动脉三维重建，不仅在图像处理过程中需要额外的时间，还需要较高的计算能力和较长的计算时间，这将限制UFR在临床上推广。目前，关于UFR的临床研究较少，仍需不断完善其计算方法，缩短计算时间，以及多中心、大样本、随机对照研究进一步验证UFR的诊断效能。

综上所述，基于影像学衍生的FFR技术兼有解剖学和功能学双重优势，通过一次检查可以同时获得影像学图像和生理学数据，既节约时间又降低费用成本，还可协助临床医师制定最佳的治疗策略，从而实现精准治疗、避免不必要支架置入及改善患者预后的目的。另外，测量过程无需使用压力导丝和血管扩张药物诱导充血，很好地弥补了FFR的局限性。总之，冠状动脉功能学评价的应用将越来越广泛，临床医师应该了解各种FFR测量方法的优势和不足，结合患者自身情况选择最佳的评价方式，为患者带来更多的获益。