PNAS:RNA结合蛋白DDX3介导雄激素受体的转录后调控:去势抗性的一个机制
2020-11-09 AlexYang MedSci原创
雄激素受体(AR)驱动的前列腺癌(CaP)可以用雄激素阻断治疗;然而,治疗失败会导致致命的去势抗性前列腺癌(CRPC)。AR低/阴性(ARL/-)CRPC亚型最近被鉴定,且不能用激素疗法靶向治疗,最终
雄激素受体(AR)驱动的前列腺癌(CaP)可以用雄激素阻断治疗;然而,治疗失败会导致致命的去势抗性前列腺癌(CRPC)。AR低/阴性(ARL/-)CRPC亚型最近被鉴定,且不能用激素疗法靶向治疗,最终导致不良预后。RNA结合蛋白(RBP)/螺旋酶DDX3(DEAD-box helicase 3 X-linked)是应激颗粒(SG)的关键成分,并认为会影响蛋白翻译。
最近,有研究人员调查了CRPC中DDX3介导的AR mRNA(信使RNA)的转录后调节。研究人员利用患者样本和临床前模型,客观地量化了ARL/- CRPC中DDX3和AR的表达。研究人员使用了了CRPC模型通过RNA免疫共沉淀鉴定DDX3:AR mRNA复合物,评估了DDX3功能获得/缺失对AR表达和信号传导的影响,并通过评估CRPC异种移植体内对AR信号抑制剂(ARSI)的敏感性来阐释靶向DDX3的临床意义。研究结果发现,尽管AR蛋白的水平有所降低,ARL/- CRPC表达了丰富的AR mRNA。DDX3蛋白在ARL/- CRPC中高度表达,并与AR mRNA结合。与抑制性调控作用一致,DDX3在CRPC中与SG标志物PABP1定位到细胞质点状结构上。虽然DDX3核SG的诱导导致AR蛋白表达下降,但抑制DDX3足以恢复AR蛋白表达和AR信号传导,以及体外和体内对ARSI的敏感性。
CRPC中DDX3调控AR模型
最后,研究人员指出,CRPC中RBP蛋白DDX3能够对AR进行转录后调控。临床上,DDX3可以靶向用于产生ARL/- CRPC对AR定向疗法的敏感性。
原始出处:
Jordan E Vellky , Sean T McSweeney, Emily A Ricke et al. RNA-binding protein DDX3 mediates posttranscriptional regulation of androgen receptor: A mechanism of castration resistance. PNAS. Oct 2020
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