联合免疫治疗在晚期软组织肉瘤治疗中崭露头角
2019-06-11 刘欣 肿瘤资讯
众所周知，晚期软组织肉瘤的有效治疗手段相对较少，而免疫治疗单药疗效欠佳。联合免疫治疗是否可以提高疗效呢？2019年6月3日中午，ASCO年会软组织肉瘤口头报告中特设“Emerging Combinations in Sarcoma Immunotherapy”专场。
众所周知，晚期软组织肉瘤的有效治疗手段相对较少，而免疫治疗单药疗效欠佳。联合免疫治疗是否可以提高疗效呢？2019年6月3日中午，ASCO年会软组织肉瘤口头报告中特设“Emerging Combinations in Sarcoma Immunotherapy”专场。
刘欣博士、副主任医师，复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师，CSCO黑色素瘤专家委员会委员，CSCO黑色素瘤专家委员会青委会委员，上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会委员，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会会员。
罗志国教授、医学博士、硕士生导师，复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师，复旦大学附属肿瘤医院药物临床试验机构办公室主任，复旦大学附属肿瘤医院恶性黑色素瘤诊治中心副主任，上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会副主任委员，上海市抗癌协会肉瘤专业委员会委员，中国临床肿瘤学会肉瘤专业委员会委员，中国抗癌协会肉瘤专业委员会全国青年委员，中国抗癌协会肉瘤专业委员会化放疗学组委员，中国抗癌协会肉瘤专业委员会软组织肉瘤学组委员，中国抗癌协会临床肿瘤化疗专业委员会常委，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员，中国临床肿瘤学会恶性黑色素瘤专家委员会常务委员，上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员。
Abstract 11009：A phase I/II study of pembrolizumab (Pem) and doxorubicin (Dox) in treating patients with metastatic/unresectable sarcoma.
这是一项免疫联合化疗的研究。阿霉素(Dox)单药治疗晚期软组织肉瘤的缓解率在14%左右，中位PFS为4.6个月。阿霉素可能通过增加钙网蛋白释放和杀伤免疫抑制细胞而增加Pem的敏感性。这项I/II期研究评估了Dox+Pem治疗未接受过Dox的软组织肉瘤和选择性的骨肉瘤患者（除外软骨肉瘤、尤文肉瘤、胚胎性和腺泡状软组织肉瘤患者）。观察终点为安全性和缓解率。用法为首剂Pem 200mg，第二周期开始Dox+Pem。Dox+Pem联合使用最多6周期，之后Pem单药直至2年或疾病进展。I期研究为3+3设计，Dox设45 mg/m2和75mg/m2两个剂量。II期研究为Simon 2阶段设计。第一阶段入组20例患者，如果≥2例患者缓解，进入第二阶段，第二阶段入组15例患者。35例患者中≥10例患者缓解（29%），认为有效。同时回顾性分析了该中心使用阿霉素单药的患者作为对照组。
结果显示该方案安全性良好。没有观察到额外的心脏毒性。除了甲状腺功能减退外，其他都是Dox的毒性表现。I期未观察到DLT，II期的剂量推荐为75mg/m2。该研究达到了扩展到第二阶段的标准。但是缓解率（22%）未达到目标缓解率（29%）。因此第二阶段提前终止了，II期共入组31例患者。总共入组患者为37例，缓解率为22%，疾病控制率为81%。中位PFS为8.1个月，明显优于对照中的4.1个月。该项研究显示Dox+Pem治疗肉瘤的耐受性良好，虽然未达到缓解率终点，但观察到PFS显着延长。这和其他肿瘤如头颈部肿瘤中观察到的相符，可改善预后，但不能明显改善RR。这是肉瘤中进行的第一项免疫联合化疗的研究。
Abstract 11010：Pilot study of NKTR214 and nivolumab in patients with sarcomas.
NKTR-214是CD122偏向的IL-2通路拮抗物，可以激活自然杀伤和CD8+T细胞。I/II期研究显示nivolumab联合NKTR-214在多种肿瘤中的安全性和有效性。这项多中心研究评估了nivolumab联合NKTR-214在选择性肉瘤患者中的安全性和有效性。入组了接受过治疗的肉瘤患者，包括平滑肌肉瘤、多形性未分化肉瘤、去分化脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、平滑肌肉瘤和小蓝圆细胞肉瘤等。治疗方案为NKTR-214 0.006mg/Kg，nivolumab 360mg，每三周重复。首要研究终点为缓解率。每个亚型入组的患者为10例，如果10例中≥2例肿瘤缓解视为有效。
共入组了50例患者，中位随访时间为13个月。50%的患者为≥3线治疗。26%的患者出现3/4度治疗相关不良反应。缓解患者在平滑肌肉瘤，多形性未分化肉瘤、去分化脂肪肉瘤，软骨肉瘤，骨肉瘤、血管肉瘤患者中分别为1/10、2/10、0/10、1/10、0/10和1/7。在PD-L1表达＞5%的患者4例患者中，3例患者出现疾病缓解。中位TTP为3.6个月。分子标记物研究显示，PD-L1高表达、免疫浸润增加、低Ki67指数、高TMB患者的缓解率有增加的趋势。该项研究显示nivolumab联合NKTR-214在多线治疗过的肉瘤患者中安全性良好。在多形性未分化肉瘤中达到研究终点。
Abstract 11011：A phase II randomized study of CMB305 and atezolizumab versus atezolizumab in NY-ESO-1+ soft tissue sarcoma： Analysis of immunogenicity， tumor control， and patient survival.
CMB305 (C)是刺激产生抗NY-ESO-1免疫反应的免疫治疗药物。I期研究显示CMB305安全性良好，可刺激产生免疫反应，治疗软组织肉瘤的mOS为23.7个月，滑膜肉瘤的mOS为29.2个月。这项前瞻性随机对照研究评估了在NY-ESO-1+滑膜肉瘤和粘液样圆细胞脂肪肉瘤患者中，CMB305联合atezolizumab对比atezolizumab单药的疗效和安全性。首要研究终点为OS和PFS。
共入组了88例患者，联合治疗组和单药组的平均年龄分别为48岁和47岁，滑膜肉瘤的比例分别为73%和67%，接受过≥2线治疗的患者比例分别为73%和53%，缓解率分别为4%和0%，疾病控制率分别为54%和40%。两组PFS和OS无显着性差异。诱导抗NY-ESO-1的T细胞免疫反应可能和OS延长相关。治疗相关不良反应大部分为1/2度，没有治疗相关性死亡。该项研究显示CMB305联合atezolizumab安全性良好。尽管两组PFS和OS无显着性差异，但联合治疗组的患者疾病更晚，接受过更多线治疗。
总结
每项研究报告之后，都会有专家对报告进行解读。专家们指出，软组织肉瘤中，肿瘤免疫原性缺乏可能是造成免疫治疗不敏感的关键机制。通过合适的联合治疗，使冷肿瘤变成热肿瘤，并且选择合适的软组织肉瘤亚型和分子标记物，可能是未来软组织肉瘤免疫治疗的研究方向。
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