Int Psychogeriatr：肠道菌群竟然可以作为老年患者抗抑郁治疗结果的预测因素？

老年抑郁症(GD)是一个严重的公共卫生问题，在一些研究中患病率高达25%，具有显著的身体和认知共病。此外，在年轻成人中，与抑郁症相比，GD的缓解率和缓解率较低，复发率较高。为了改善临床结果并转向个体化治疗策略，研究工作一直专注于通过药物基因组学、蛋白质组学、代谢组学、神经成像和神经生理学方法寻找潜在的生物标志物来预测抗抑郁反应。

然而，目前还没有临床验证的生物标志物来指导GD的治疗算法。在过去的二十年里，广泛的研究揭示了肠道微生物群在人类健康中的重要作用。肠道微生物群是寄居在胃肠道(GI)的细菌、古细菌和真核生物的集合，它们与宿主共同进化，形成互利的关系。胃肠道本身覆盖了250-400 m²的表面积，将宿主与人体内大量的环境影响和抗原连接起来，从而微生物群发挥了一系列有益的作用，包括维持肠道屏障完整性、获取能量、抵御病原体和调节宿主免疫以维持体内平衡和预防炎症。然而，当“健康”的肠道微生物群发生变化时，这些机制就会被破坏，这就是所谓的生态失调。生态失调的模式在肥胖症中已经得到很好的表征和相关代谢共病以及慢性低度炎症疾病，如炎症性肠病和癌症。衰老与肠道微生物群的变化有关，部分原因是肠道和免疫功能的衰老相关损害。由于与衰老相关的生物失调，在年轻人中，GD可能比抑郁症更难治疗。

本文主要研究肠道微生物群是否可以预测老年抑郁症的缓解，并确定与缓解相关的肠道微生物群的特征，并确定老年抑郁症缓解时肠道微生物群是否发生变化。

研究包含美国加州洛杉矶(2016-2018)17名重性抑郁障碍受试者，60岁以上，41.2%女性。随机分为左旋米拉西坦(LVM)组或安慰剂组。在12周时，症状缓解由汉密尔顿抑郁量表评分6分或更低来定义。在基线和12周时测量基于16Sribosomal RNA测序的粪便微生物群组成和多样性。缓解者和非缓解者之间以及基线和治疗后样本之间的粪便微生物群差异得到了评估。在所有的分析中，LVM组和安慰剂组被结合起来。

表1  参与者的基线人口统计学和临床特征

表2   与非缓解者相比，缓解者的基线人口统计学和临床特征

图1  基线粪便微生物组成与GD治疗后的临床缓解相关。(A)用圆点表示物种丰富度的α多样性度量的箱线图(Chao1p = .66)、系统发育多样性(Faith的PD；p = .66)，和均匀度(香农；p = .33)对所有基线样本按缓解状态分层。r:汇款人，NR:非汇款人。(B)基于稳健Aitchison PCA的微生物β多样性度量的主坐标分析图。每个符号代表基线样本，颜色和形状分别代表缓解状态和治疗类型(安慰剂对LVM)。使用Adonis对年龄、性别和治疗组进行调整后，计算缓解者和非缓解者之间组间差异的p值。(C)堆积条形图，显示在汇款者(R，N = 5)和非汇款者(NR，N = 7)组中各属的平均相对丰度(最低丰度为1%)。

图2   随访时与缓解相关的基线属。(A)在对年龄、性别和治疗组进行调整后，与非缓解者(NR)相比，作为缓解者(R)中唯一显著(q < .1)富集的属，粪肠杆菌显示了Log2倍的变化。(B)使用来自基线微生物群的分类群创建随机森林分类器，以预测3个月随访时的缓解。条形图显示了作为分类器特征的9个属，以及它们对分类器准确性的贡献，表示为重要性分数。粗体y轴标签:被选为图e中对数比的分子特征的属。(C)显示了基于5重交叉验证的该分类器的接收器操作特征(ROC)曲线。(D)显示单个属(特征)基线差异(估计对数倍数变化)的“等级图”。在对年龄、性别和治疗类型进行调整后，通过多项式回归，根据与缓解状态的相关性计算差异。x轴对分析中每个属的等级进行数字排序。Lachnoclostridium突出显示(蓝色)为分母(“参照系”)，Roseburia、Agathobacter和Faecalibacterium突出显示(红色)为面板E. (E)中对数比分析的分子。箱线图模式中的“样本图”显示基线时缓解者(R)和非缓解者(NR)中样本的选定对数比。使用双样本Welch t检验计算组间差异的p值。n1: R样本量，n2: NR样本量。

图3 从基线到治疗后微生物丰度的变化。(A)根据缓解者和非缓解者中稳健的Aitchison PCA，通过微生物β多样性度量的PCoA图显示的基线到治疗后的微生物群落变化。基于时间点的组间差异的p值由Adonis根据受试者进行调整后计算。每个符号代表一个样品，其颜色对应于代表处理组的时间点和形状。(B)缓解者中从基线到治疗后有显著(q < .1)变化的属显示了Log2倍的变化。对于Log2FC值为阳性的受试者，调整DESeq2模型，表明治疗后富集。点的大小与属的相对丰度成比例，颜色与门相对应。粗体:选择作为D. (C)图中对数比的分子特征的属，“等级图”显示基于与时间点的关联计算的汇款人亚组中单个属的差异，在对每个受试者进行调整后，使用基线样本(Pre)作为多项回归中的参考类别。Roseburia突出显示(蓝色)为分母特性(“参照系”)，Flavonifractor突出显示(红色)为对数比分析的分子特性。(D)显示汇款人之间按时间点(之前与之后)选择的样本对数比率的“样本图”。分子特征选自图B(粗体)，Roseburia被选为分母特征。每行对应一个不同的主题。使用配对t检验计算组间差异的p值。(E)显示非汇款人亚组中每个特征差异的“等级图”(类似于图C中的等级图)。前5个特征(红色)和后5个特征(蓝色)分别突出显示为分子和分母。图F中用于对数比分析的单个特征被勾勒出来(黑色)并贴上标签。(F )"样本图",按时间点显示非汇款人样本的选定对数比率(前对后)。每行对应一个不同的主题。使用配对t检验计算组间差异的p值。

基线微生物群显示缓解者和非缓解者之间没有群落水平的α多样性或β多样性差异。在个体分类群水平上，用来自基线微生物群的9个属创建的随机分类在预测缓解方面高度准确(AUC = .857)。其中，相对于参考框架，粪肠杆菌属、Agathobacter和Roseburia的基线富集与缓解的治疗结果相关。差异丰度分析显示缓解者从基线到治疗后有显著的属水平变化，而非缓解者没有。

这是第一个证明粪便微生物群是老年抑郁症治疗反应的潜在预测因子的研究。我们的发现需要在更大的前瞻性研究中得到证实。

文献来源：Lee SM,  Dong TS,  Krause-Sorio B,The intestinal microbiota as a predictor for antidepressant treatment outcome in geriatric depression: a prospective pilot study.Int Psychogeriatr 2022 01;34(1)