指南建议的SLE羟氯喹治疗剂量真的靠谱吗？

系统性红斑狼疮（SLE）是一种多因素导致的自身免疫系统性疾病，病程不可预测，反复发作，最终导致器官损伤和生活质量下降。羟氯喹是一种廉价且耐受性良好的抗疟药，现在是治疗系统性红斑狼疮最重要的药物之一。该药能控制疾病的活动、预防发作和降低损伤，但也可与黑色素紧密结合并沉积在含有黑色素的组织中，例如皮肤和眼睛，这可能导致视网膜病变或皮肤色素沉着过度等一些副作用。

目前，羟氯喹是根据体重开处方的。近年推荐的羟氯喹每日剂量有所不同。2016年美国眼科学会建议指出，在系统性红斑狼疮的治疗中为了减少视网膜病变的发生，羟氯喹的安全剂量为不超过 5 mg/kg/天。这一建议与2020年羟氯喹联合声明和2019年欧洲风湿病协会联盟（EULAR）的指南一致。5 mg/kg/天的剂量是基于有效收集药物的患者的数据。

然而，事实上只有不到一半的患者按规定服用羟氯喹，这一点在对于可能担心视网膜病变等不良反应的年轻患者身上尤为突出。不依从性是一个重要问题，但超过三分之二的风湿病学家并不知道羟氯喹不依从性。过去许多评估羟氯喹疗效的研究都考虑了每天至少6.5 mg/kg理想体重的剂量，而目前5 mg/kg/天的剂量变化是否能有效控制疾病？羟氯喹的低依从率，再加上较低的处方剂量，可能会导致羟氯喹治疗效果不足。

最近，有人提议测量全血中的羟氯喹，以帮助临床医生区分羟氯喹的非依从性和缺乏疗效，并最终根据个体药代动力学差异调整每日剂量。几项研究也强调了常规监测羟氯喹水平作为非依从性衡量标准的重要作用。所幸一项新的研究基于这些问题，给了我们答案。试验设计者对符合要求的SLE成年患者根据羟氯喹剂量将患者分为≤5 mg/kg/天或＞5 mg/kg/天，并对其进行了24个月的随访评估。包括采集静脉血以测量羟氯喹的全血浓度，评估所有患者的SLE活动性和副作用等。

根据对现有文献的回顾选定治疗范围为500–2000 ng/mL。根据患者的血液浓度水平分组，低于100 ng/mL的水平被认为完全不依从的，100-500 ng/mL的水平被认为是部分依从的，500 -2000 ng/mL被认为是治疗性的，大于2000 ng/mL 被认为是超治疗性的。根据体重和平均羟氯喹血液水平，将招募后SLE新发作的发生率与每日羟氯喹剂量相关联。通过统计计算出两组随访患者中SLE发作的累积发生率。

    总计83名参与者，研究结果发现17名(20%)患者治疗依从性差，羟氯喹血液水平低于100 ng/mL。在羟氯喹处方剂量≤5mg/kg/天的患者中，非依从性患者比例为23%（42人中有10人），在羟氯喹处方剂量＞5 mg/kg/天的患者中该比例为17%（41人中有7人）。余下的66名患者中，34名 (42%) 患者的平均羟氯喹值在治疗范围内，31名 (37%) 被认为是部分依从的，1名为超治疗性的。27名(41%) 羟氯喹剂量≤5 mg/kg/天的患者羟氯喹血液水平中位数为580.8 ng/mL (121.6–1214.2)。39名(59%) 羟氯喹剂量＞5 mg/kg/天的患者，羟氯喹血液水平中位数为617.8 ng/mL (104.4–3105.6)。两种口服剂量的羟氯喹血液水平在治疗范围内的患者比例没有差异（12/27 比20/ 39，p=0.963）。两组之间没有观察到其他显著差异（疾病活动、损伤指数、年龄、病程、肾炎）。

疾病的活动性方面，对66名依从性好的患者随访的随访评估结果观察到在平均14.8个月的随访中出现了11次(16%)发作。服用剂量≤5 mg/kg/天的27名患者中共有7名出现急性发作（6名为轻度/中度发作和1名严重发作）。在剂量＞5 mg/kg/天的39名患者中有4次发作，均为轻度/中度发作。与羟氯喹≤5 mg/kg/天相比，高剂量羟氯喹与较低的突发率有相关趋势。然而，比较有和没有发作的患者，前者的平均羟氯喹血液水平较低。在Cox回归分析中，羟氯喹血液水平是急性发作的显著独立风险。此外，基线年龄较大可预防突发事件的发生，而伴随的免疫抑制剂治疗与疾病的活动显示出显著的正相关性。更长的缓解时间与较低的复发风险相关。

一方面，服用剂量＞5 mg/kg/天的羟氯喹患者有较低的疾病发作发生率可能，虽然根据不同的口服羟氯喹剂量，并未显示出发作的显著差异。另一方面，稳定的治疗性羟氯喹水平与较低的疾病发作率相关。确实，坚持治疗是SLE患者的一个重要问题。监测羟氯喹血液水平对于提高狼疮患者的服药依从性很重要。研究者有超过一半的患者依从性不佳。此外，免疫抑制剂治疗与SLE恶化相关。其它的队列研究报告也表明接受免疫抑制剂治疗的患者有更高的复发风险。有趣的是较大的年龄对疾病的发作有保护作用，这与之前老年患者缓解期较长的证据一致，共同表明羟氯喹逐渐减少对老年人可能是相对安全的。

总之，美国眼科学会和EULAR的最新指南建议不超过5mg/kg/天的羟氯喹剂量是存在争议的。这一剂量下的患者往往有更多的恶化，尽管差异没有统计学意义。在选择羟氯喹剂量时必须平衡风险和收益。同时，低羟氯喹血液水平预示着狼疮发作。定期监测羟氯喹水平可能有助于识别早期不依从性、提高后续依从性、 根据个体药代动力学变异性调整每日剂量并整体改善SLE 的结果。

参考文献：

Fasano S, Messiniti V, Ludici M, et al. Hydroxychloroquine daily dose, hydroxychloroquine blood levels and the risk of flares in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus Sci Med. 2023-01-01;10(1).