Sci Transl Med：重磅疗法治疗脑瘤，研究展现曙光
2017-07-21 佚名 学术经纬
在一项临床试验中，研究人员们招募了一批表达EGFRvIII，且病情出现复发的胶质母细胞瘤患者。利用这些患者体内的T细胞，研究人员开发出了CAR-T-EGFRvIII疗法，特异性地针对患者的癌细胞。
7月19日，美国前总统奥巴马罕见地在推特上写道：“约翰·麦凯恩是一名美国英雄，也是我见过的最勇敢的斗士之一。癌症根本不知道它面对的是怎样一名对手。约翰，让癌症见鬼去吧！”不到24个小时，这条推文收获了150万个“赞”。
麦凯恩是奥巴马在2008年美国大选中的竞选对手。一天前，他的办公室向外界宣布，这名80岁的老人患有胶质母细胞瘤，一种最为常见，极具侵袭性的脑部肿瘤——很多人在确诊时，肿瘤已经扩散到了脑部的多个区域，因此无法通过手术来完全移除。由于目前没有能有效控制这种疾病的疗法，一项统计数据表明，在手术后病情复发的胶质母细胞瘤患者，大概只能活上6个月。
▲《科学》官网认为这一研究的发现有望加速用CAR-T疗法治疗胶质母细胞瘤的进程（图片来源：《科学》）
巧合的是，7月19日，《科学》子刊《Science Translational Medicine》刊登了一篇论文，介绍了一种用T细胞疗法治疗胶质母细胞瘤的策略。发表之后，这篇论文立刻得到了大量关注——这款疗法正是在不久前刷爆整个医药人朋友圈的CAR-T疗法，它的研究人之一是CAR-T疗法的先驱Carl June教授。
▲这个研究团队的成员之一是CAR-T疗法先驱Carl June教授（图片来源：MIT Technology Review）
为了加强T细胞对癌细胞的杀伤效果，科学家们开发出了一种全新的疗法：他们先从患者体内分离出T细胞，然后利用生物工程的手段改造这些T细胞，使它们表达“嵌合抗原受体”（chimeric antigen receptor，缩写为CAR）。这些受体能特异性地找到癌细胞表面的抗原，帮助T细胞识别。另外，在T细胞识别了癌细胞后，这些受体还能对T细胞进行激活，加强它们的活性。随后，这些经过改造的T细胞在体外不断扩增为一支大军，并最终输回患者体内，向肿瘤发起进攻。
换句话说，“CAR”就好象是T细胞人手一张的通缉令。它们看到癌细胞时，就会毫不留情地展开攻击。
▲CAR-T疗法的一般操作流程（图片来源：Memorial Sloan Kettering Cancer Center）
CAR-T疗法的理念自提出后，便得到了诸多专家们的一致看好。几周前，美国FDA的一个评审委员会以“10：0”的投票结果，一致支持诺华（Novartis）公司的CAR-T疗法上市。这也意味着史上首款CAR-T疗法，极有可能在今年问世。
然而由于CAR-T疗法本身的几块短板，几乎没有人想到它有望治疗胶质母细胞瘤。首先，它需要从患者体内提取T细胞，再进行改造。如果患者T细胞的活性不强，CAR-T疗法的效果也会打个折扣。不幸的是，胶质母细胞瘤的患者，正属于这一范畴。
其次，CAR-T疗法的一个潜在副作用是神经毒性。这一副作用会与病发于大脑的胶质母细胞瘤产生怎样的关联，谁都不知道。
第三， 目前来看，CAR-T疗法还局限于白血病、淋巴瘤的治疗，它们属于“血液肿瘤”的范畴，与胶质母细胞瘤等“实体肿瘤”有着明显的区别。在实体肿瘤领域，我们还没看到极具说服力的数据，支持CAR-T疗法的效果。
因此，你可以想象，当Carl June教授与他的合作伙伴们在《科学》子刊上发表用CAR-T疗法尝试治疗胶质母细胞瘤的论文时，读者们有多么惊讶！
▲这项研究发表在了《科学》子刊《Science Translational Medicine》上（图片来源：《Science Translational Medicine》）
就像前面说的那样，CAR-T疗法里，科学家们需要改造T细胞，让它们识别癌细胞表面的抗原。对胶质母细胞瘤来说，这一潜在的抗原是EGFR蛋白的一种突变类型EGFRvIII，它是人类肿瘤上最为常见的EGFR变异。在胶质母细胞瘤中，EGFRvIII的表达与疾病的预后直接关联——表达量越高，预后就越差。
在一项临床试验中，研究人员们招募了一批表达EGFRvIII，且病情出现复发的胶质母细胞瘤患者。利用这些患者体内的T细胞，研究人员开发出了CAR-T-EGFRvIII疗法，特异性地针对患者的癌细胞。
初步的结果让研究人员感到满意。他们发现，这款疗法的安全性不错，没有严重的副作用产生。另外，针对EGFRvIII的T细胞，也不会认错人，去识别人体内正常的EGFR蛋白。作为一项早期临床试验，这正是研究人员期盼的结果。
安全性靠谱，那么这款疗法的疗效究竟怎么样呢？由于没有办法直接评估这些经过改造的T细胞是否进入大脑对癌细胞进行杀伤，研究人员们只能用间接的方法，来检测患者脑部的EGFRvIII是否出现了降低。在10名接受T细胞输注的患者中，有7名后续接受了脑部手术，这也让研究人员得以获取脑部的样本，用于比较。研究发现，这7名患者中，有5名患者的EGFRvIII表达水平有较为明显的下降，从一定程度上支持了CAR-T-EGFRvIII疗法的效果。
▲一些患者的EGFRvIII水平在CAR-T治疗后，出现了下降（图片来源：《Science Translational Medicine》）
上文中我们也提到，胶质母细胞瘤患者的病情一旦复发，往往就只有6个月可活。在这项研究里，接受治疗的10名患者，其中位数存活期约为8个月，有小幅提升。不过研究人员也指出，考虑到患者群体之小，该研究中的临床疗效并不作数。确切的疗效还有待进一步验证。
▲该疗法目前在总生存期的延长上还作用有限（图片来源：《Science Translational Medicine》）
作为一项早期试验，这项研究的意义在于支持了用创新T细胞疗法治疗难治脑部肿瘤的可能性。在这篇论文里，之前关于CAR-T疗法治疗胶质母细胞瘤三个问题，都得到了一定程度的解答：即便是T细胞活性受影响的胶质母细胞瘤患者，其T细胞也足以用来生产CAR-T疗法；这款疗法的安全性有较好的保障；在胶质母细胞瘤的治疗中，研究人员也看到了可喜的迹象。
以PD-1通路抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法后，CAR-T疗法正在掀起一场癌症治疗的全新风暴。我们期待读到更多好消息，也祝愿更多创新疗法能够问世，彻底减少癌症对人类的威胁。
原始出处：Donald M. O’Rourke, MacLean P. Nasrallah, Arati Desai, et al.A single dose of peripherally infused EGFRvIII-directed CAR T cells mediates antigen loss and induces adaptive resistance in patients with recurrent glioblastoma.Science Translational Medicine 19 Jul 2017
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