曲妥珠单抗耐药后更换不同作用机制的抗HER2药物，给患者带来更多获益
2019-12-01 佚名 肿瘤资讯
HER2阳性乳腺癌高度依赖HER2蛋白通路生长，因此抗HER2治疗在HER2阳性患者中，异常重要。然而，抗HER2靶向治疗不可避免会出现耐药，其耐药机制如何？耐药后如何治疗？为了助力国家妇幼健康促进行动和癌症防治行动的实施，加强对社会公众和患者有关乳腺癌防治核心知识的宣传，提高对乳腺癌疾病认识和关注度，充分利用“粉红丝带乳腺癌防治月”、“防乳癌宣传日”和“粉红丝带关爱日”。在北京医卫健康公益基金会
HER2阳性乳腺癌高度依赖HER2蛋白通路生长，因此抗HER2治疗在HER2阳性患者中，异常重要。然而，抗HER2靶向治疗不可避免会出现耐药，其耐药机制如何？耐药后如何治疗？为了助力国家妇幼健康促进行动和癌症防治行动的实施，加强对社会公众和患者有关乳腺癌防治核心知识的宣传，提高对乳腺癌疾病认识和关注度，充分利用“粉红丝带乳腺癌防治月”、“防乳癌宣传日”和“粉红丝带关爱日”。在北京医卫健康公益基金会发起的“'粉红丝带乳腺癌防治月'公益宣教活动”系列活动中。刘运江教授分享曲妥珠单抗耐药的机制及HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗。
曲妥珠单抗耐药的机制及临床上对曲妥珠单抗耐药的定义
临床上，曲妥珠单抗耐药可以分为两种情况。一是如果患者辅助治疗的标准疗程是一年，那么在辅助治疗期间及结束后一年之内复发或转移，二是一线曲妥珠单抗治疗期间疾病进展，这两种情况就称之为耐药。由于这类患者存在对曲妥珠单抗的耐药，因此这类患者在选择药物的时候，遵循二线治疗方案。曲妥珠单抗耐药的机制，主要表现为以下几个方面：第一，基因层面的改变，如P95蛋白过表达或HER2基因其它一些的突变。在这种情况下，HER2蛋白构象改变，影响到曲妥珠单抗与HER2的结合，从而影响疗效。第二，信号通路的变异，如PI3KCA通路相关突变或PTEN缺失等介导的mTOR信号通路激活，这种情况也会产生耐药。
对于在辅助治疗结束一年以后复发的患者，按一线治疗方案进行治疗。目前标准的一线治疗方案是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶联合方案；二线治疗，国外指南推荐的标准方案为T-DM1，但目前此药尚未在国内上市，CSCO乳腺癌诊疗指南推荐的首选方案是拉帕替尼+卡培他滨。
目前，国内还有自己的原研新药叫吡咯替尼，从吡咯替尼的Ⅰ期、Ⅱ期研究和2019年ASCO上发表的Ⅲ期临床研究结果来看，吡咯替尼的疗效优于卡培他滨单药治疗。因此，CSCO 乳腺癌诊疗指南将吡咯替尼+卡培他滨也作为可选方案。但考虑到吡咯替尼循证证据尚少，患者的经济负担（吡咯替尼在指南修订时尚未被纳入医保，而拉帕替尼已经纳入医保）等相关因素，因此，推荐等级低于拉帕替尼+卡培他滨。
曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌患者如何治疗？
抗HER2单抗，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。曲妥珠单抗主要通过抑制HER2蛋白同源二聚体，即非配体途径活化。HER2蛋白还可以通过配体依赖途径活化，如和HER2、HER3形成异源二聚体。帕妥珠单抗主要通过抑制异源二聚体活化。此外，抗体类药物还有一些其它的作用机制，如ADCC作用、抑制新生血管形成等多种作用模式。
患者一旦出现曲妥珠单抗耐药，应该换用其他治疗手段，如使用TKI（酪氨酸激酶抑制剂）类药物，TKI通过和胞内酪氨酸激酶结合抑制其磷酸化，从而阻断下游信号通路的活化。例如，拉帕替尼能够与HER1、HER2胞内段可逆的结合发挥治疗作用；而neratinib、吡咯替尼，可以和HER1、HER2和HER4不可逆的结合阻断信号通路。这些作用机制上的微妙差异，可能会带来完全不同的临床效果。整体而言，对于曲妥珠单抗耐药的患者，目前T-DM1尚未上市，TKI联合化疗是一线抗HER2治疗耐药后，二线抗HER2治疗的重要选择方案。
HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗方案选择
针对这类HER2过表达的患者，抗HER2治疗需要始终放在首位，并且应全程坚持抗HER2治疗。也就是说，即使患者疾病进展，持续的抗HER2治疗也相当必要。一些临床前研究和小样本量的临床试验显示，曲妥珠单抗耐药以后，继续使用曲妥珠单抗联合另一种化疗药物，比停用曲妥珠单抗治疗效果更好。
目前，国内已经上市的抗HER2治疗药物有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼和吡咯替尼等。而T-DM1以及T-DM1类似药，国内也在进行相关研究。这些药物都为HER2过表达的患者带来了希望。对于一线抗HER2治疗耐药的患者，目前指南推荐拉帕替尼+卡培他滨或吡咯替尼+卡培他滨作为二线抗HER2方案。未来，抗体偶联药物，如T-DM1或其类似药的上市，将会为二线治疗带来更多选择。
小提示：本篇资讯需要登录阅读，点击跳转登录
版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#曲妥珠#
39
吡咯替尼到底如何
74
机制研究离临床仍然有距离，不过与临床结合思考，仍然有帮助的，不能仅仅是纯临床思维，转化思维同样重要
45