NEJM：单剂量裸盖菇素能够显著改善难治性抑郁症发作

全世界每年有5%的成年人患有抑郁症，即超过3.5亿人。在高收入国家，约一半的抑郁症患者未得到诊断或治疗，而在中低收入国家，这一比例则高达80%~90%。根据最近一次全国性的精神疾病流行病学调查，我国成年人群抑郁障碍的终生患病率是6.8%，12个月患病率是3.6%，低于世界平均水平，女性患病率高于男性。按这个患病率估算，我国每年有3000万人以上患有抑郁障碍。

随着新冠疫情的发展，2020年全球范围内重度抑郁症和焦虑症分别增加了28%和26%，生活在受 COVID-19 严重影响的国家的患病率大幅上升，其中女性和年轻人受到的影响最大。

其中，难治性抑郁症又占有重要的一部分。难治性抑郁症是一种难以治疗的疾病，如缓解抑郁症的顺序治疗替代方案 (STAR*D) 试验所示。从抗抑郁治疗的第一个疗程 (36.8%) 到第二个疗程，缓解的发生率逐渐降低(30.6%)、第三个疗程 (13.7%) 和第四个疗程 (13.0%)。两个疗程的失败通常被认为是定义一组患有难治性抑郁症的患者。与治疗反应性抑郁症患者相比，难治性抑郁症患者的疾病严重程度和持续时间、残疾、身体疾病、住院率、自杀风险和经济成本都更高。

裸盖菇素（psilocybin，也叫赛洛西宾）——“神奇蘑菇”（magic mushroom，又称“迷幻蘑菇”）中的一种致幻成分，是一种在几种裸盖菇属蘑菇中发现的色胺生物碱。 涉及威胁生命的癌症患者的初步研究表明其潜在的抗抑郁功效。在重度抑郁症的初步研究中改善症状性抑郁症，包括那些比较psilocybin 与依他普仑并研究了其在难治性抑郁症中的用途，表明该药物具有治疗潜力。当前试验的目的是确定可接受的有效剂量，并评估一种合成的、专有的裸盖菇素制剂的安全性，该制剂与心理支持一起给药，用于难治性重度抑郁发作的患者。裸盖菇素（Psilocybin）2019年被美国FDA授予治疗重度抑郁症和药物抵抗性抑郁症的突破性疗法。

在2020年在JAMA上一项研究显示，在癌症患者和难治性抑郁症患者中，1个或2个疗程的psilocybin联合心理辅导会对产生抗抑郁作用。详细见：JAMA Psychiatry：临床试验证实，这种“迷幻蘑菇”，竟能治疗抑郁症，且效果显著

2022年4月11日，伦敦帝国理工学院的研究人员在国际顶尖医学期刊 Nature Medcine 上发表了题为：Increased global integration in the brain after psilocybin therapy for depression 的研究论文。该研究表明，裸盖菇素（psilocybin）这种在一些致幻蘑菇中天然存在的致幻剂，能够通过增加大脑功能网络连接，让难治性抑郁症患者产生治疗反应。裸盖菇素疗法具有快速、可观、持久的抗抑郁效果，疗效显著超过艾司西酞普兰。抑郁症状的缓解与大脑功能网络的连接增加显著相关。这些大脑模块结构的显著变化提示了裸盖菇素的迅速作用对脑功能具有一种“留存”效应。在使用艾司西酞普兰的患者身上没有观察到这种变化。详细见：Nature子刊：蘑菇毒素可增加大脑连接，治疗严重抑郁症，同时，通过药物虚拟实验也支持这一作用，认为裸盖菇素等致幻剂已知可以针对特定的血清素（serotonin）受体，被认为可作为精神障碍（如精神分裂症、抑郁和焦虑）的替代治疗手段。但是还不清楚是否可以开发不带有致幻作用的此类有疗效化合物。见：Nature：虚拟药物筛选，识别出副作用更小的潜在新抗抑郁药物，中国学者也对此进行深度的分析，见：Science：中国科学家团队研发出新型快速抗抑郁化合物

最新1月2日《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）上发表了单剂人工合成裸盖菇素（psilocybin）可以改善难治性抑郁症患者的抑郁症状。

方法

这是一项 2 期双盲、剂量发现、平行组、随机临床试验。赞助商 COMPASS Pathfinder 设计并资助了该试验，并提供了专有的药物级合成裸盖菇素COMP360，对其稳定性和纯度进行了分析。

选择18岁以上，经过2-4次充分治疗（治疗剂量和持续时间（≥8 周））后被认为治疗失败的重度抑郁症患者。

符合条件的参与者完成了 3 至 6 周的磨合期，在此期间，抗抑郁药和其他影响中枢神经系统的违禁药物逐渐减少，并在基线访视前至少 2 周（服用裸盖菇素的前一天）停药。在此期间，参与者至少与治疗师会面 3 次，以建立信任、接受心理教育并为迷幻体验做准备。继续符合资格标准的参与者以 1:1:1 的比例随机分配接受单剂量 25 mg、10 mg 或 1 mg 的裸盖菇素（对照）。随机化在一个中心位置进行，并根据国家和参与者先前使用裸盖菇素的经验进行分层。管理会议（第 1 天）持续 6 至 8 小时，由为参与者准备干预的首席治疗师和一名辅助治疗师出席。现场有一名试验精神科医生进行咨询。行政室旨在提供一种非临床的、平静的氛围。在管理会议期间，参与者戴着眼罩聆听特别设计的音乐播放列表，以帮助引导内部注意力。至少 6 小时后，当药物的迷幻作用完全消散后，参与者返回家中。

主要终点是 MADRS 总分从基线（第 -1 天，试验药物给药前一天）到 3 周的变化（范围，0 至 60，分数越高表明抑郁症的严重程度越高）。 12 主要 分析了 25-mg 剂量和 10-mg 剂量与 1-mg 剂量的比较。 MADRS 由经验丰富的心理健康临床评估员在基线、第 2 天和第 1 周、第 3 周（主要终点评估）、第 6 周、第 9 周和第 12 周通过电话进行管理。MADRS 的结构化访谈指南提供了结构化调查 确保给药的标准化和 10 个问题的全面覆盖。 15 三个关键的次要疗效终点是反应（MADRS 总分从基线到第 3 周下降≥50%）、缓解（第 3 周时 MADRS 总分≤10） 和持续反应（第 3 周的反应维持到第 12 周）。

结果

总共筛选了 428 名参与者，其中 233 名被纳入，接受了随机分组，接受了裸盖菇素治疗（安全性分析集），并进行了至少一项基线后疗效评估（改良的意向治疗分析集）。 共有 79 名参与者被分配到 25-mg 组，75 名被分配到 10-mg 组，79 名被分配到 1-mg 组（图 1）。 到第 12 周，25 毫克组共有 5 名参与者 (6%)、10 毫克组有 9 名参与者 (12%) 和 1 毫克组有 10 名参与者 (13%) 退出了试验。

三组参与者的基线人口统计学和临床特征相似（表1）

MADRS 总分从基线到第 3 周的最小二乘平均变化在 25 毫克组为 -12.0 分，在 10 毫克组为 -7.9 分，在 1 毫克组为 -5.4 分。 25 mg 组和 1 mg 组之间最小二乘平均变化的差异为 -6.6（95% 置信区间 [CI]，-10.2 至 -2.9；P<0.001），10 -mg 组和 1-mg 组为 -2.5（95% CI，-6.2 至 1.2；P=0.18）（表 2 和图 2）。 10-mg 组和 1-mg 组之间比较的非显着性发现终止了基于预先指定的分层测试程序的显着性测试，并且所有随后的关键次要疗效终点被认为在 25 组之间没有显着差异-mg组或10-mg组和1-mg组。主要疗效终点的其他分析见图 S2。这些替代数据处理策略和分析模型提供的结果与主要疗效终点的结果一致。

第 3 周时，25 毫克组的反应发生率为 37%，10 毫克组为 19%，1 毫克组为 18%（25 毫克组与 1 毫克组的优势比）组，2.9 [95% CI，1.2 至 6.6]；10 mg 组与 1 mg 组的优势比，1.2 [95% CI，0.5 至 3.0]）（表 2）。第 3 周时缓解的发生率在 25 毫克组为 29%，在 10 毫克组为 9%，在 1 毫克组为 8%（25 毫克组与 1 毫克组的优势比）组，4.8 [95% CI，1.8 至 12.8]；10 mg 组与 1 mg 组的优势比，1.2 [95% CI，0.4 至 3.9]）。第 12 周持续缓解的发生率在 25 mg 组为 20%，在 10 mg 组为 5%，在 1 mg 组为 10%（25 mg 组与 1-mg 组的优势比） mg 组，2.2 [95% CI，0.9 至 5.4]；10 mg 组与 1 mg 组的优势比，0.7 [95% CI，0.2 至 2.0]）。由于分层测试的失败，无法从次要终点结果中得出明确的结论。与 1 mg 剂量相比，25 mg 剂量和 10 mg 剂量在第 12 周持续缓解的优势比的置信区间包括 1. 对主要终点的事后分析，包括性别或抑郁症终生发作次数显示的结果与初步分析的结果相似。主要终点的符合方案分析结果也与改良的意向治疗人群一致（图S2）。其他功效结果包含在表 S3 至 S6 以及图 S1 和 S2 中。

25 mg 组 66 名参与者 (84%)、10 mg 组 56 名参与者 (75%) 和 1-mg 组 57 名参与者 (72%) 发生了不良事件。 25mg 组报告的最常见的不良事件在裸盖菇素给药当天（第 1 天）发作是头痛（24% 的参与者）、恶心（22%）、头晕和疲劳（6% 每个）（表 3）。 25 mg 组 4% 的参与者、10 mg 组 8% 的参与者和 1 mg 组 1% 的参与者报告了第 1 天被评为严重的不良事件。 只有一名参与者（25 毫克组）在第 1 天接受了辅助药物治疗（劳拉西泮治疗急性焦虑症）。第 1 天没有报告严重的不良事件。

这项 2 期临床试验表明，在重度抑郁症难治性发作的患者中，裸盖菇素单药治疗长达 12 周的可行性。 MADRS 总分（主要终点）从基线到第 3 周的变化在 25 毫克剂量组明显优于 1 毫克剂量组； 10mg 剂量和 1mg 剂量之间没有显着差异。除了头痛、恶心、头晕和疲劳之外，一些参与者还有自杀意念或自残行为，并且这些参与者在 25 毫克和 10 毫克组中的比例在数值上高于 1 毫克组。鉴于参与者的自杀状态恶化，在未来的裸盖菇素治疗抑郁症试验中，自杀需要临床警惕。 3周时缓解和缓解的发生率与主要终点结果大体一致；然而，这些终点的分析是在显着性检验终止后按预先指定的分层检验程序进行的，因此无法从这些结果中得出明确的结论。与 1-mg 组相比，25-mg 组与 1-mg 组在第 12 周时持续缓解的优势比的置信区间包括 1。

在这项在心理支持下单次给药的裸盖菇素试验中，参与者在 3 周时与 1 毫克剂量相比，25 毫克剂量而非 10 毫克剂量导致 MADRS 总分显着降低（改善） 难治性抑郁症患者症状，但与不良事件有关。 次要终点结果通常支持主要分析，但 12 周持续反应除外，在该时间点观察到的数值差异不被认为具有统计学意义。 需要进行更长时间和更大规模的试验，包括与现有的抑郁症治疗方法进行比较，以确定裸盖菇素对难治性抑郁症的疗效和安全性。

专家认为，裸盖菇素治疗的快速反应也是显著的。“在接受治疗的第二天就可以看到最大的效果，这与标准的抗抑郁药物形成鲜明对比。后者需要几个星期才能达到最大效果。”未参加该研究、来自英国伦敦国王学院的精神药理和情感障碍学教授安东尼·克莱尔（Dr. Anthony Cleare）说道。

不过，专家也指出，许多问题仍然存在。研究发现，到了第12周，裸盖菇素对抑郁症状的积极影响已减弱，不再达到统计学意义的水平。“三个月后，药效就开始消退了。我们需要知道如何才能最好地防止抑郁症复发，”克莱尔表示，目前对该药物潜在的副作用也不够了解。

使用者的安全情况也同样引起担忧。77%的试验参与者都有头痛、恶心、疲劳和头晕的症状，并发生在所有的剂量水平。这被专家认为是裸盖菇素治疗当天的典型反应。而在三个月的随访期内，三个剂量组中都有一小部分人产生了自杀念头或自残经历。还有专家提到，目前尚不清楚这种药物能否成功治疗不同类型的抑郁症。

“虽然COMP360的总体安全性似乎令人鼓舞，但在使用裸盖菇素等精神活性物质时，显然还需要格外小心。更大规模的研究还在进行中，我们希望将有助于解答这些问题。”克莱尔说。

原始出处：

Single-Dose Psilocybin for a Treatment-Resistant Episode of Major Depression. N Engl J Med 2022; 387:1637-1648
DOI: 10.1056/NEJMoa2206443

相关研究：

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