妇瘤探案：82岁/BRCAwt/心梗后，奥拉帕利维持治疗对高龄复发性卵巢癌患者有显效，PFS超22个月！

【编者按】作为致死率最高的妇科恶性肿瘤，卵巢癌被称为“妇瘤之王”，严重威胁女性生命健康，目前其主要治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在3年内复发，5年生存率仅30%~40%。

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的出现，显着改善了患者的生存期，推动卵巢癌治疗进入全程管理的新模式。卵巢癌复发率高，老年女性的治疗难度相对更大，针对老年人铂敏感性复发性卵巢癌的维持治疗，PARP抑制剂表现如何？让我们一起来探其究竟。

李敏 教授

李敏，副主任医师，就职于中国科学技术大学附属第一医院妇产科，现任住院医师规范化培训妇产科基地教研室秘书，熟练掌握妇产科常见病及多发病的诊治，主要研究方向为子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢恶性肿瘤的疾病筛查及诊治、子宫内膜异位症的全程管理，擅长妇科腹腔镜及宫腔镜的常规手术，目前学会任职：安徽省医师协会妇产科分会青年委员，安徽省微创医学会妇产科专业委员会青年委员，安徽省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会秘书兼委员，安徽省抗癌协会卵巢癌专业委员会委员，《卵巢恶性肿瘤诊疗手册》编者，《慢性病学杂志》编委，中国医学教育题库（住院医师规范化培训题库）编审委员，曾主持一项校基金课题，参与多项国自然基金课题，发表论文十余篇，多次参加大学生技能竞赛的培训，2019年参加中国科学技术大学附属第一医院首届青年教师技能教学基本功竞赛，获一等奖；带队(妇产科住培学员)参加首届外科住培学员腔镜基本技能竞赛获个人单项奖二等奖2名，团体二等奖；2018年参加院内优秀技能教案及优秀多媒体课件，获三等奖。2020年获安徽医科大学“优秀教师”称号。

病史简介

1.患者基本情况

患者，女，79岁，因“腹胀不适，进食后加重”于2016年5月3日在外院住院治疗。患者否认家族性遗传病史，否认家族性肿瘤史。

2.详细病史

初始治疗

2015年12月

患者无明显诱因出现腹胀不适，进食后加重，未予重视，后自觉症状加重，进食后腹胀明显，伴大便不成形。

2016年4月26日

外院查腹部B超：大量腹腔积液。

2016年5月3日

在外院住院治疗，行相关辅助检查，结果如下。

CEA：7.01 ng/ml；

CA125：5197 U/ml；

CA153：364.4 U/ml。

腹水查找到腺癌细胞。

胸腹盆腔CT：胃部增厚，肝右叶钙化灶，盆腔不规则软组织密度灶，考虑转移，卵巢恶性肿瘤，腹盆腔大量积液。

PET-CT成像：右侧附件区软组织肿块，氟代脱氧葡萄糖（FDG）代谢异常增高，肝包膜、脾包膜、大网膜、小网膜、小肠系膜及盆腔折返处腹膜多处明显增厚，伴腹腔及盆腔积液，增厚腹膜的FDG代谢异常增高，左侧锁骨上窝、双侧骼内血管旁及右侧盆壁多发肿大淋巴结，均考虑恶性病变，以右侧附件原发性恶性肿瘤伴多发转移可能性大，右肺上叶后段及前段多发小结节灶伴细点状钙化，考虑陈旧性病变可能性大，右侧胸腔及斜裂积液。

初步诊断卵巢恶性肿瘤，卵巢癌伴网膜、腹腔淋巴结多发转移（Ⅳ期），考虑到患者年龄较大，身体素质差，手术风险偏大，不拟行手术治疗。ECOG评分为2分，体力状况达到化疗要求。

2016年5月9日-2016年9月12日

就诊我院，行“贝伐珠单抗+紫杉醇+顺铂”方案化疗2程，“贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂”4程。

2016年5月10日

予以引流腹水800 ml，并予以顺铂60 mg腹腔灌注。后复查评效腹水消失，明显部分缓解（PR）。

2016年10月

评估病情为疾病稳定（SD），即病灶缩小未达PR或增加未到疾病进展（PD）。

复发治疗

2017年10月24日

随访观察13个月后，评估病情为PD，于我院行DDP“D1+D2腹腔灌注+贝伐珠单抗+多西他赛”方案化疗1程。

2017年11月11日

发生急性心肌梗死（前壁），予以对症治疗后好转。

2017年11月30日-2018年4月8日

于我院行多西他赛方案化疗5程。

2018年3月17日

行“多西他赛 80 mg d1”方案化疗1程。

辅助检查：

CA125：69.56 U/ml；

CEA：4.31 ng/ml；

氨基末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）：747 pg/ml；

肌红蛋白：39.60 μg/L；

门冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶：1.59 U/L；

尿酸：364.0 μmol/L；

平均红细胞血红蛋白浓度：310.0 g/L；

红细胞体积分布宽度：15.8%。

B超：（1）盆腔未见明显异常；（2）肝胰脾未见明显占位；（3）胆道未见明显扩张；（4）腹腔未见明显积液；（5）腹膜后未见明显肿大淋巴结。

2018年4月8日

行“多西他赛 80 mg d1”方案化疗1程。

出院带药：利可君（用于预防、治疗白血球减少症及血小板减少症）、美托洛尔缓释片（治疗高血压）、氯吡格雷（用于预防动脉粥样硬化血栓形成）。

维持治疗

自2018年4月至2019年3月保持随访复查。

于2019年3月开始服用奥拉帕利（150 mg bid），期间基因检测BRCA（-）。

服用至今，CA125每3个月检查一次，维持在8 U/ml左右。目前患者的各项指标基本正常，不良反应亦可耐受。

CA125水平变化趋势图

病例小结

本例患者于2016年5月3日因“腹胀不适，进食后加重”住院治疗，相关检查显示CEA：7.01 ng/ml，CA125：5197 U/ml，CA153：364.4 U/ml；腹水查找到腺癌细胞。结合胸腹盆腔CT与PET-CT检查结果，初步诊断卵巢恶性肿瘤，卵巢癌伴网膜、腹腔淋巴结多发转移（Ⅳ期），考虑到患者年龄较大，身体素质差，手术风险偏大，不拟行手术治疗。ECOG评分为2分，体力状况达到化疗要求。

于2016年5月9日至9月12日行“贝伐珠单抗+紫杉醇+顺铂”方案化疗2程，“贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂”4程。10月评估病情为SD。2017年10月卵巢癌复发，该患者初始治疗达SD后至下一次复发的时间间隔约13个月，为铂敏感性复发（PSR）。于2017年10月24日-2018年4月8日行DDP“D1+D2腹腔灌注+贝伐珠单抗+多西他赛”方案化疗6程，期间2017年11月11日发生急性心肌梗死（前壁），予以对症治疗后好转。

2018年3月复查，CA125：69.56 U/ml；CEA：4.31 ng/ml。自2018年4月至2019年3月保持随访复查。于2019年3月开始服用奥拉帕利（150 mg bid）维持治疗，期间基因检测未发现BRCA突变，为BRCA野生型PSR卵巢癌。服用奥拉帕利至今，无进展生存期（PFS）已达22个月，目前患者的各项指标基本正常，不良反应亦可耐受，表明奥拉帕利用于BRCA野生型PSR老年卵巢癌患者的维持治疗安全有效。

专家点评

吴大保教授点评

吴大保 教授

吴大保：学术主任、主任医师、教授、安徽医科大学博士生导师、中国科学技术大学附属第一医院博士后指导老师；安徽省首届江淮名医；安徽省学术技术带头人；安徽省妇科质量控制中心主任委员；《中国临床保健杂志》、《安徽医学》等杂志编委；

专业方向：妇科肿瘤、微创技术

学术任职：安徽省医学会妇产科分会前任和候任主委；安徽省微创医学会妇产科分会主任委员 ；中华医学会妇产科分会委员；中国医师协会妇产科分会委员；卫计委妇科四级腔镜培训基地主任；安徽省妇幼保健协会女性盆底康复专业委员会主任委员 ；安徽省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员；安徽省抗癌协会卵巢癌专业委员会顾问。

主持安徽省科技攻关项目1项、参加国家自然科学基金2项；主要从事妇科肿瘤的微创与临床研究；发表SCI文章10余篇；主编《卵巢恶性肿瘤诊疗手册》（中国科学技术大学出版社）。

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近年来，PARP抑制剂维持治疗用于PSR卵巢癌的研究取得较大突破，已被公认是PSR卵巢癌患者常规治疗症状缓解后维持治疗的标准方案。作为全球及中国最早获批的PARP抑制剂，Study 19和OPINION研究显示，对于PSR卵巢癌的维持治疗，奥拉帕利是疗效与安全性兼具的优选方案。

Study 19的6年长期随访结果显示，部分患者可获得长期疾病控制不复发（奥拉帕利组11%，安慰剂组<1%）；无论BRCA突变与否，总生存期（OS）显示获益趋势，校正安慰剂组交叉用药患者后，可延长BRC野生型患者8.3个月的OS（34.9个月 vs. 26.6个月，P=0.039）。

OPINION研究是一项单臂、IIIb期研究，探索了奥拉帕利单药维持治疗在接受≥2线以上含铂化疗的gBRCA突变阴性PSR卵巢癌患者中的疗效。最新公布的中期结果显示，non-gBRCAm患者mPFS达9.2个月，HRD阳性（含sBRCAm）患者的中位PFS为10.9个月，HRD阳性（BRCA突变阴性）患者的中位PFS为9.7个月，即使HRD阴性患者的中位PFS也达到7.3个月，中位至下次治疗的时间（TFST）为13.4个月，进一步印证奥拉帕利在PSR患者中的临床获益不限于BRCA和HRD状态。且对PARP抑制剂在PSR患者中维持治疗的安全性汇总结果显示，相比其他PARP抑制剂，奥拉帕利安全性佳，3级以上不良反应发生率（25.8%）和药物减量比例（15.1%）较低，在BRCAwt的PSR卵巢癌患者的维持治疗中具有一定优势。

在所有卵巢癌患者中，BRCAwt患者占有很大比例，并且这部分患者往往预后较差。以上两项研究均证实，奥拉帕利显着延长患者OS的同时保持了用药安全性，疗效与安全性兼顾，无论BRCA突变与否，奥拉帕利可使PSR卵巢癌患者的长期生存获益。

肿瘤治疗完全缓解或部分缓解后，降低复发风险，提高复发性卵巢癌患者的生存率，是PARP抑制剂维持治疗的“核心意义”所在。本例患者为BRCA野生型PSR卵巢癌，使用奥拉帕利维持治疗后PFS已经达到22个月，明显超越初始治疗后的PFS（13个月）时间，且随访各项指标良好，不良反应可耐受，无疾病进展的征兆。该病例体现了奥拉帕利的良好疗效，期待给患者带来更长久的获益，让我们拭目以待。

王峰教授点评

王峰 教授

王峰，中山大学附属第五医院妇产科，妇科主任、主任医师、教授。

1982年毕业于同济医科大学医疗系，1982年至1996年在同济医科大学附属协和医院从事妇产科临床工作，1998年至2000年赴赤道几内亚首都总医院妇产科援外工作，从事妇产科临床工作30余年。长期在大学教学医院从事临床、教学及科研工作，理论基础扎实，对妇科肿瘤的规范化诊治、妇科内分泌疾病及妇科炎症的治疗方面有丰富的临床经验，尤其在妇科恶性肿瘤的手术治疗的决策、时机掌握、手术技巧方面有很深的造诣，在珠海及周边地区妇科界有着很高的声望。珠海地区率先开展妇科腹腔镜、宫腔镜手术，积累了丰富的临床经验。

曾获珠海市科学进步二等奖。完成省、市级科研课题4项。

历任广东省医学会妇产科学会委员、广东省医师协会妇产科医师分会委员，珠海市医学会妇产科学会副主任委员、珠海市医师协会妇科分会副主任委员等学术团体工作。

工作语言：普通话、英语-English。

与较年轻患者相比，65岁以上卵巢癌患者的生存率仍然很低，死亡风险至少升高两倍，其可能原因包括：①老年患者的癌症更具侵袭性；②老年患者对化疗反应性差；③老年患者的自身因素，如合并多种疾病；④医生和患者对于化疗有所顾虑，过于保守，化疗的效果不理想。

SOLO2试验中，295例患者以年龄65岁分层，随机分配到奥拉帕利组或安慰剂组。根据PFS和毒性结果评估两个年龄组内奥拉帕利相对于安慰剂的疗效和耐受性。结果显示，与年轻患者相比，老年患者服用奥拉帕利在PFS获益方面没有显着差异（P=0.33）。奥拉帕利和安慰剂组PFS校正后的风险比（HR）分别为0.43(95%CI 0.24~0.81)、0.31(95%CI0.22~0.43)。

老年和年轻患者组奥拉帕利治疗的中位时间也无统计学差异（27个月 vs. 33个月），奥拉帕利治疗后经历2级以上不良反应的比例无明显差异（73% vs. 79%），经历至少一次剂量中断或减量的比例也相当（77.5% vs. 77.6%）。老年和年轻患者组在生活质量评分方面没有发现差异。校正后的TWiST分析显示，老年和年轻患者组良好的生活质量持续时间无显着差异（8.02个月 vs. 9.24个月，P=0.48）。

这项研究中，与较年轻的患者相比，≥65岁患者使用奥拉帕利治疗，在疗效、安全性和生活质量方面均未发现明显差异。这一结果支持奥拉帕利可作为PSR卵巢癌老年患者的二线维持治疗。

本例患者接受奥拉帕利维持治疗时已经82岁，器官功能老化可影响药物的吸收代谢，药物反应性差；患者曾突发急性心肌梗死，需要长期服用药物预防心梗再发或严重并发症，药物之间可能因相互作用而影响治疗效果。其BRCA基因检测为野生型，这类患者本身预后较差，极其难治，是影响治疗效果的重要因素。然而，病例中的患者自口服奥拉帕利至今维持治疗已经22个月，病情无进展，且目前各项指标基本正常，不良反应亦可耐受。

本例患者曾发生急性心肌梗死，即使进入康复期，其心脏功能依然较差。奥拉帕利对这类患者的心电图是否有不良影响，之前有研究对此进行了评估。2016年发表的两项开放标签临床试验评估了单次或多次口服奥拉帕利对难治性/耐药性晚期实体肿瘤患者心电图上QT/QTc间期的影响。患者分别单次口服奥拉帕利100 mg或300 mg，或口服奥拉帕利300 mg、每日两次，持续5天。共计119例、109例患者的数据纳入分析。其结果显示，奥拉帕利多次给药后，患者QTcF与对照相比的差值小于10 ms，提示其对心脏复极化无明显影响。奥拉帕利单次给药患者的QTcF结果与多次给药组的分析相似。该研究得出结论，奥拉帕利单次或多次给药对患者的QT/QTc并无临床意义的影响。

该患者长期服用治疗高血压的美托洛尔缓释片、抗血小板药物氯吡格雷，且自2019年3月开始服用奥拉帕利至今，各项指标基本正常，不良反应亦可耐受，可见奥拉帕利与以上药物之间的相互作用小，保证了患者长期用药的安全性，以及良好的服药依从性。

该真实病例进一步证实，无论BRCA基因突变与否，奥拉帕利维持治疗可显着改善PSR卵巢癌患者的生存期，有生存获益；同时它也证实了奥拉帕利在老年人群中应用的安全性和耐受性，增强了奥拉帕利在类似合并多种基础疾病的老年人群或特殊人群中临床应用的信心。