减肥界的新网红来了！中科院团队发32分GUT：小分子口服肽，能使体重下降12.06%！
2022-07-22 Catherine MedSci原创
本研究首次研发出安全性高、可口服减肥的小分子肽，并且系统地阐述了D3的作用靶部位及其分别针对宿主和肠菌的双重作用机制。
随着生活水平的不断提高，很多人因为工作压力大，养成了不良的生活习惯，如作息不规律、运动量减少以及长期吃高热量的食物等，造成身体肥胖。如何开发出功效显著、无副作用的纯天然减肥产品，成为现代生物学界、医学界、营养学界研究开发的热点。
小分子肽的出现，似乎为减肥问题带来了曙光！它具有促进脂肪代谢、能量代谢和“燃烧脂肪”的效果。此外，肽能阻碍脂肪的吸收，使人体脂肪减少，同时又能保持骨骼计量不变。
一、研究背景
肥胖流行及其代谢并发症仍然是主要的全球公共卫生威胁。最近的研究发现，过度的饮食干预可能导致身心健康障碍，这进一步增加了对有效、安全和可接受的治疗选择的需求，因此针对肥胖症有效的治疗方法有限，尤其是可以口服的药物。
肽是一类很有前途的分子，因其在医学和生物技术中的应用而受到越来越多的关注。在这项研究中，作者从人 α-防御素 5 (HD-5) 中设计并优化了一种具有高疏水性的 9-氨基酸肽，发现通过直接与饲料混合喂养可以逆转饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠的血脂异常并提高血糖调节能力。通过使用药理学和遗传学方法，该研究确定并证实了修饰肽 (D3) 在抑制肥胖发展中的作用和机制。
二、研究方法及结果
首先，作者从人体体液防御素被十二指肠液酶消化后的终产物中筛选到一条可改善代谢功能的小肽，随后对其修饰改造获得具有高细胞亲和力的小肽D3。接下来比较了每日服用小肽D1-4对高脂饮食（HFD）喂养小鼠的影响。
之后作者通过胰岛素耐量试验 (ITT) 和口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 表明了 D3 可以降低由肥胖引起的胰岛素抵抗。
考虑到当能量摄入超过能量消耗时会发生肥胖，作者评估了口服 D3 是否会影响食物摄入和/或能量代谢。作者通过每周测量一次食物摄入量并且进行配对喂养以探索降低食物超负荷的影响。结果显示，与 HFD 对照小鼠相比，在 HFD 暴露 8 周内，口服 D3 的小鼠体重增加减少了 10.04%±2.19%。
通过进行 16S rRNA 扩增子测序和粪便微生物给药实验，作者观察到肠道共生 A.muciniphila 的丰度增加以及它与脂肪组织合成代谢减少之间的因果关系。
三、总结
本研究首次研发出安全性高、可口服减肥的小分子肽，并且系统地阐述了D3的作用靶部位及其分别针对宿主和肠菌的双重作用机制。
研究表明，D3 是一种新型候选药物，可作为一种无毒且具有生物活性的肽来对抗饮食诱导的肥胖症。针对 UGN-GUCY2C 内分泌轴可能代表治疗肥胖的治疗策略。
此研究具有很强的临床转化价值，为小肽的筛选以及为了应用提供了指导意义。同时，对小肽调节食欲改善代谢健康的机制探究为理解小肽与宿主和肠道菌群互作也提供了新的思路。
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