JCO：Her2阳性乳腺癌曲妥珠单抗治疗出现进展的方案探索
2017-05-10 李皓静 肿瘤资讯
本研究旨在评估：在应用过紫杉醇+曲妥珠单抗，且在治疗中或治疗后出现进展的HER-2阳性乳腺癌患者中，应用曲妥珠单抗+卡培他滨或曲妥珠单抗+卡培他滨+帕妥珠单抗，两种治疗方案的疗效和安全性。
目的
本研究旨在评估：在应用过紫杉醇+曲妥珠单抗，且在治疗中或治疗后出现进展的HER-2阳性乳腺癌患者中，应用曲妥珠单抗+卡培他滨或曲妥珠单抗+卡培他滨+帕妥珠单抗，两种治疗方案的疗效和安全性。
患者和方法
2010年1月30日至2013年8月12日之间，跨越了全球22个国家的171个中心共452例患者被纳入研究，患者被随机分入两组，A组（224）：曲妥珠单抗8mg/kg→ 6 mg/kg三周一次，卡培他滨1，250 mg/m2日两次，给药2周，休息1周，3周为1周期；B组（228）；曲妥珠单抗8mg/kg→ 6 mg/kg三周一次，卡培他滨1000mg/m2日两次，给药2周，休息1周，3周为1周期；帕妥珠单抗840 mg → 420 mg每三周一次；主要研究终点；独立机构评估的无进展生存期；次要研究终点：总生存期和安全性。
结果
1.两组之间的基线特征没有明显差异。
2.IRF PFS；中位IRF PFS在A组为9.0个月，B组为11.1个月，增加2.1个月（中位随访分别为28.6和25.3个月；风险比：0.82； 95%置信区间，0.65？1.02； log-rank P = 0.0731）
3.中位生存时间：中期分析时的中位总生存分别为28.1、36.1个月，增加了8个月（中位随访时间分别为29.5个月和29.3个月；风险比：0.68，95%置信区间：0.51～0.90）。
4.不良反应：A组与B组相比，增加的最常见的不良反应（手臂之间的发生率为10％和5％的差异）为手足综合征，恶心和中性粒细胞减少。如预期的那样，B组中腹泻、皮疹、鼻咽炎和失眠症增加了。无症状性左心室收缩功能障碍在218例A组患者中出现了7例（3.2%），228例B组患者中有15例（6.6％）。对于症状性LVSD在A组中0例，B组中5例（2.2%）。在这五例患者中，有四人患有心脏病史，均接受蒽环类治疗，三人接受胸部放疗。在临床截止时，五个LVSD病例中有四个解决了问题，剩下的患者在第二次随访中的LVEF为42％。
讨论
在HER2阳性的转移性乳腺癌接受曲妥珠单抗治疗后进展的患者中，应用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及卡培他滨使IRF PFS延长了2个月，但没有统计学意义。但有意思的是，有中枢神经系统转移的患者从帕妥珠单抗的治疗中获益更多。但是这只是在一个样本量很小的亚组分析中得到，不能应用于临床。由于在主要PFS达到终点后对OS进行了分层检验，所以统计学不能说明OS的变化，然而，OS上的巨大差异与之前帕妥珠单抗应用于转移性乳腺癌的经验是抑制的。PHEREXA研究中的中位生存期为36.1个月，比之前在其他随机性研究中观察到的17.2-30.9个月的生存期有所延长。但是，由于不同的治疗方法，患者和随访，应谨慎进行交叉比较。
PFS被广泛用作MBC患者关键研究的主要终点，尽管PFS或OS的选择仍存在争议。在CLEOPATRA中，将帕妥珠单抗添加到曲妥珠单抗导致PFS的主要终点和OS的关键次要终点在临床上显着增加，两者的HR相似。 PHEREXA没有显示PFS和OS之间的一致性。OS增加的根本原因是PFS效应不明显；然而，仍不能低估OS作为研究终点的重要性。两组之间卡培他滨的剂量差异很小，不太可能是影响预后的因素。事实上，在MBC15-20中的II期和III期研究中，1，000 mg / m2每日两次剂量已被证明是有效的并且一般耐受良好，被认为在临床实践中是最佳剂量。
帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和卡培他滨的耐受性良好。不良时间发生率，3级不良时间和严重不良事件的发生在两组之间差别不明显。特别的是，腹泻和皮疹等常见不良反应在帕妥珠单抗组基本都为低级别，与之前的研究一致。左室收缩功能障碍和左室射血分数下降与早期乳腺癌和转移性乳腺癌中应用帕妥珠单抗的其他研究观察到的一致。有症状的左室收缩功能障碍发生率（2.2%）与CLEOPATRA研究数据一致。
尽管PFS略有上升，但通过使用两种抗HER2抗体加卡培他滨，中位OS增加了8个月，达36.1个月，这表明临床相关性。 在曲妥珠单抗和化疗的基础上增加帕妥珠单抗已被证明在一线和新辅助治疗中有效，PHEREXA研究再次表明使用两种抗HER2单抗对HER2阳性肿瘤的重要性，二者具有互补的激活机制，导致更全面的信号通路阻滞。
总之，对曲妥珠单抗和卡培他滨加入帕妥珠单抗并没有显着改善IRF PFS。 观察到使用帕妥珠单抗后中位OS的8个月增加，到达36.1个月。 在主要PFS终点之后OS的分层检验的结果不能反应OS的统计意义； 然而，OS差异的大小与转移性乳腺癌中以往的帕妥珠单抗的治疗经验是一致的。在安全性上没有更多的不良事件发生。
原始出处：
Ander Urruticoechea, et al. Randomized Phase III Trial of Trastuzumab Plus Capecitabine With or Without Pertuzumab in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Metastatic Breast Cancer Who Experienced Disease Progression During or After Trastuzumab-Based Therapy. Journal of Clinical Oncology - published online before print April 24, 2017.DOI: 10.1200/JCO.2016.70.6267
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