尽管β淀粉样蛋白沉积，但蛋白质可能赋予失智症认知恢复能力

大脑中β-淀粉样蛋白和tau蛋白沉积物的积累是阿尔茨海默病的标志，与神经元之间的交流中断和认知能力下降有关。然而，一些表现出这些阿尔茨海默病相关病理蛋白聚集的个体对认知功能损害有抵抗力，被称为无症状阿尔茨海默病。最近的一项研究在无症状阿尔茨海默病患者的大脑中发现了一种名为神经蛋白的蛋白质，它可能有助于保护突触的结构——大脑中神经元之间的连接，从而赋予认知能力下降的恢复能力。这项研究的结果表明，这种蛋白质可以作为一种治疗靶点，防止易感人群阿尔茨海默病的进展。

确定阿尔茨海默病治疗方法的一种常用方法是在初始阶段使用细胞培养和动物模型来确定治疗靶点，然后进行临床试验，以检查这些发现是否可以在人类中复制。然而，这种方法经常导致临床试验中的治疗失败。另一种方法是进行观察性研究，以确定人类的潜在治疗靶点。随后，使用细胞培养或动物模型进行实验，以验证分子的治疗效果，并检查这些治疗效果的潜在机制。这种分子可以在临床试验中进行测试，这种方法被认为更成功。

最近发表在《Molecular & Cellular Proteomics》上的一项研究使用这种新方法鉴定了一种名为神经突蛋白的蛋白质，这种蛋白质可以在表现出与阿尔茨海默病相关的大脑病理变化的个体中保留认知功能。

该研究的合著者、埃默里大学教授Nicolas Seyfried博士说，其中一个谜团和“该领域最关键、最未回答的问题”是认知健康但有阿尔茨海默病病理的老年人如何抵御失智症的发作？

“神经元之间通过突触进行交流是人类认知功能所必需的。阿尔茨海默病的认知障碍是大脑中对记忆过程至关重要的区域突触缺失的结果。因此，在阿尔茨海默病病理环境中保持认知能力的能力必须与突触在弹性个体中的保存联系起来，Seyfried博士解释道。

“利用创新和集成的系统生物学来研究人类衰老过程中的神经元和突触，我们发现蛋白质-神经蛋白对阿尔茨海默病患者保持认知[健康]的恢复力至关重要。”-Nicolas Seyfried博士说。“通过鉴定神经蛋白，我们现在可以在实验模型中研究神经蛋白，以便根据神经蛋白在阿尔茨海默病恢复力中的作用设计治疗方法。”

阿尔茨海默病的特征是β-淀粉样蛋白和tau蛋白的错误折叠聚集体的积累。这些沉积物与正常功能的破坏有关。突触的可靠来源是神经元相互交流的特殊连接。突触处神经递质的释放有助于将电脉冲从一个神经元的轴突传递到另一个神经的树突，然后再传递到神经元的细胞体。

除了突触功能缺陷外，阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白和tau蛋白的积累还与树突棘的丧失有关。参与认知的大脑区域的可靠来源。树突棘是树突上的小突起，含有兴奋性突触。在认知能力下降症状出现之前的几年里，β淀粉样蛋白和tau沉积的积累以及其他大脑变化逐渐发生。

然而，一些具有高水平这些蛋白质沉积的个体，特别是β淀粉样蛋白，最终并没有表现出认知功能的缺陷。先前的研究表明，这些具有无症状阿尔茨海默氏症可靠来源的有韧性的个体没有表现出神经元的丧失或突触功能的下降。该研究的合著者、阿拉巴马大学伯明翰分校的神经学家Jeremy Herskowitz博士解释道：“研究进展为检测人类阿尔茨海默病的病理学提供了途径，并得出证据表明，阿尔茨海默病的发病在痴呆阶段发生前几年到几十年就开始了。”

“然而，许多没有失智症或轻度认知障碍的老年人符合[阿尔茨海默病]的病理标准。根据定义，这些有[阿尔茨海默病]病理的认知正常人处于AD的临床前阶段，但在生活中，他们似乎对失智症有抵抗力，”他详细阐述道。然而，这种对认知障碍的恢复力的分子机制尚不清楚。此外，大多数研究专注于了解AD相关认知障碍恢复力的潜在途径，而研究的重点是背外侧前额叶皮层的变化，这是一个参与执行功能的大脑区域。然而，许多其他参与认知的大脑区域也显示出β淀粉样蛋白和tau蛋白的积累。在本研究中，研究人员检查了无症状阿尔茨海默病患者在其他大脑区域是否也表现出蛋白质表达的变化，类似于在背外侧前额叶皮层观察到的变化。具体而言，他们专注于布罗德曼6区（BA6）和布罗德曼37区（BA37），这两个脑区涉及语言处理和认知。在阿尔茨海默病患者中，BA6主要显示淀粉样斑块的积聚，而BA37主要显示tau蛋白形成的聚集体。

在本研究中，研究人员首先检查了阿尔茨海默病患者和无症状阿尔茨海默病患者在BA6和BA37区域的蛋白质表达是否存在差异。

这项研究使用了109名参与宗教秩序研究和快速记忆与衰老项目（ROSMAP项目）的人的死后大脑。ROSMAP项目是单独的纵向研究，旨在确定与失智症相关的风险因素。这两项研究都包括了在注册时没有患失智症的参与者，并涉及年度评估，以评估参与者随着时间的推移的认知功能变化情况。研究中包括的ROSMAP参与者组包括没有阿尔茨海默病的人、患有阿尔茨海默病和无症状阿尔茨海默病患者。根据认知功能随时间的变化以及死后大脑中β-淀粉样蛋白和tau蛋白沉积水平，将这些人分为这三组。研究人员比较了这三组人的蛋白质表达模式。研究人员发现，三组中BA6和BA37的蛋白质表达存在差异，BA37中差异表达的蛋白质数量多于BA6。

然后，研究人员确定了所有参与者中两个区域的表达模式相关的蛋白质模块或簇。属于特定簇的蛋白质表达的同时变化表明，它们可能是协同调节的，并可能共同作用在细胞中发挥特定功能。他们在BA6和BA37区域发现了39个这样的共表达蛋白簇。这些模块中的大多数也在之前的一项研究中发现，该研究对AD患者背外侧前额叶皮层的蛋白质表达谱进行了表征。39个蛋白质簇中有5个与认知功能呈正相关，并与疾病状态相关。具体而言，与有症状的阿尔茨海默病患者相比，无症状阿尔茨海默病参与者在BA6和BA37区域的五个模块中的蛋白质表达增加。另外2个蛋白质表达模块与认知呈负相关，在有症状的AD中的表达水平高于无症状的AD。

鉴于阿尔茨海默病的突触功能下降，研究人员将重点放在了含有与突触功能相关的蛋白质的两个模块上。这些蛋白质模块是与认知能力下降较慢相关的五个集群之一。虽然这些模块中的蛋白质与认知弹性独立相关，但蛋白质神经蛋白（NRN1），也被称为cpg15基因，与较慢的认知能力下降表现出强烈的相关性。先前的研究表明，NRN1在突触的成熟和维持大脑可塑性方面发挥作用。

NRN1在BA6和BA37中的表达水平与整体认知和认知功能随时间的变化有关。此外，无症状AD患者大脑这些区域的NRN1水平与无AD患者相似，但高于AD患者。值得注意的是，NRN1水平可以在很大程度上解释个体之间认知功能的差异程度，从而证明了该蛋白在影响认知功能和衰退中发挥的核心作用。

阿尔茨海默病动物模型中β-淀粉样蛋白的积累与认知相关区域树突棘的缺失有关。因此，防止树突棘丢失的机制可以帮助有弹性的患者维持认知功能。

在本研究中，研究人员在细胞培养实验中检测了NRN1蛋白是否能对β淀粉样蛋白的作用发挥保护作用。研究人员培养了大鼠海马体（一个参与学习和记忆的大脑区域）的细胞，并将这些细胞单独或一起暴露于NRN1或β淀粉样蛋白。暴露于β-淀粉样蛋白导致海马神经元树突棘的丢失，NRN1与β-淀粉状蛋白的结合防止了这些棘的丢失。阿尔茨海默病中树突棘的缺失和神经元表面的减少与神经元的过度激活有关，随后导致认知功能受损。大鼠海马神经元暴露于β-淀粉样蛋白导致神经元过度激活，而NRN1与β-淀粉状蛋白一起应用可防止神经元过度激活。

研究人员检测了大鼠神经元暴露于NRN1后蛋白质表达模式的变化。结果表明，NRN1蛋白增加了与突触过程和细胞投射相关的蛋白如轴突或树突的表达。此外，NRN1暴露还降低了与细胞代谢和其他能量过程相关的蛋白质的表达。这一发现与其他显示阿尔茨海默病代谢过程中断的研究一致。

最后，研究人员研究了NRN1如何影响无症状阿尔茨海默病患者神经元中的蛋白质表达。因此，他们比较了暴露于NRN1后大鼠神经元原代培养物中的蛋白质表达模块与阿尔茨海默氏症患者中的蛋白表达模块。大鼠和人类的蛋白质表达谱有相当大的重叠，人类39个模块中有17个也存在于大鼠神经元中。此外，暴露于NRN1后，与突触功能相关的四种人类蛋白质模块在大鼠神经元中的表达增加。

值得注意的是，NRN1暴露后，大多数在大鼠神经元中表达增加的蛋白质在无症状AD患者的大脑中也被上调。这些结果表明，NRN1通路可能有助于对抗AD中观察到的认知缺陷。该研究的作者打算进一步研究NRN1通路的基本生物学机制，以及体液中的NRN1水平是否可以作为认知恢复力的标志。