非典型溶血性尿毒症(aHUS):症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

2022-08-18 MedSci原创 MedSci原创

非典型溶血性尿毒症综合征(atypical haemolytic uraemic syndrome,aHUS),也称家族性溶血性尿毒症综合征(familial hemolytic-uremic syn

非典型溶血性尿毒症综合征(atypical haemolytic uraemic syndrome,aHUS),也称家族性溶血性尿毒症综合征(familial hemolytic-uremic syndrome),遗传性溶血性尿毒症综合征(hereditary hemolytic-uremic syndrome),是一种以微血管病性溶血性贫血、急性肾损伤和血小板减少三联征为主要临床特点的综合征,极其罕见。它与更常见的称为典型溶血性尿毒症综合征的疾病截然不同,后者由产生大肠杆菌的志贺毒素 (Stx HUS) 引起,通常是食源性的。大多数 aHUS 病例是遗传性的,尽管有些可能是由于自身抗体或未知原因(特发性)而发生的。 aHUS 可能会变成慢性的,受影响的个体可能会反复发作。与通常从危及生命的初始发作中恢复并且通常对支持性治疗反应良好的典型 HUS 个体不同,患有 aHUS 的个体更容易出现慢性严重并发症,例如严重的高血压(高血压)和肾脏(肾)失败。 aHUS 的体征和症状是由身体各种小血管中微小血栓(微血栓)的形成引起的。这些凝块会减少或阻止适当的血液流向身体的各个器官,尤其是肾脏。 aHUS 是一种复杂的疾病,多种因素,包括某些遗传、环境和免疫因素,都在其发展中发挥作用。

一、一般概述

围绕这种疾病的命名和术语可能会令人困惑。 aHUS 被认为是血栓性微血管病 (TMA) 的一种形式。 TMA 分为两种主要形式——血栓性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症综合征。一般来说,溶血性尿毒症综合征也分为两种主要形式——aHUS 和 Stx HUS。超过 90% 的溶血性尿毒症综合征患者患有 Stx HUS。 aHUS 极为罕见,多年来一直用于描述任何不是 Stx HUS 的形式。 aHUS 现在专门用于与补体替代途径过度激活或失调相关的疾病,补体是先天免疫系统的一部分。这不包括继发性 HUS 的情况,其中溶血性尿毒症综合征是作为不同疾病或病症的继发性发现而发生的。继发性 HUS 的原因包括恶性肿瘤、HIV 感染、实体器官移植、造血干细胞移植、自身免疫性疾病和某些药物或药物的使用。

二、症状与体征

非典型溶血性尿毒症综合征的发病范围从出生前(产前)到成年。在幼儿中,这种疾病经常突然发生,并且通常在感染之后发生,特别是上呼吸道感染或胃肠炎。当它在肠胃炎发作后更容易与 Stx HUS 混淆,后者几乎总是先于腹泻。这种疾病有不同的原因,并且它在一个人而不是另一个人身上的进展方式是不可预测的。

许多受影响的个体表现出模糊的疾病、疲劳、易怒和嗜睡的感觉,这可能导致住院。早期阶段可能难以诊断,并且病情往往是进行性的。由于并发症和复发很常见,因此在此阶段识别 aHUS 至关重要。

aHUS 的三个主要发现是溶血性贫血、血小板减少和急性肾功能衰竭。尽管大多数受影响的人会出现这三种情况,但有些人不会。溶血性贫血是一种红细胞过早破坏(溶血)的疾病。血小板减少症是一种血小板水平低的疾病,血小板是一种参与凝血的血细胞。

肾脏疾病可以是轻微的或严重的。肾损伤往往会随着随后的每次发作而恶化。尿液中的血液和蛋白质(血尿和蛋白尿)是肾脏疾病的常见指标,很常见,尤其是在急性发作期间。肾脏疾病是进行性的,可能会发展到导致终末期肾功能衰竭,需要进行慢性透析或肾移植。

高血压(高血压)很常见,可能是由于肾脏疾病或由于形成小血块(微血栓)而导致血流不足(缺血)。高血压可能很严重,并可能与头痛和癫痫发作有关。

因为小血块可能在服务于身体其他器官的血管中形成,器官损伤和衰竭可能发生在肾脏以外的其他地方(肾脏是最常受影响的器官)。大脑、胃肠道、肝脏、肺和心脏也会受到影响。具体症状可能因所涉及的具体器官系统而异。心血管并发症可包括心肌疾病(心肌病)或心脏病发作(心肌梗塞)。神经系统并发症可能包括头痛、复视(复视)、易怒、嗜睡、面瘫、癫痫发作、短暂性脑缺血发作、中风和昏迷。也可能发生胃肠道出血。肺部可能会受到影响,并且可能会出现出血或肺部积液(肺水肿)。

三、病因

先天性或获得性补体旁路途径异常活化是aHUS的主要致病机制,多数患者有补体相关因子的基因突变,部分患者因感染、药物、自身免疫性疾病、遗传性钴胺素C代谢缺陷等引起。

大多数 aHUS 病例与产生(编码)参与补体替代途径的蛋白质的多个基因之间的突变有关,补体是先天免疫系统补体系统的一部分。补体系统是一组复杂的蛋白质,它们共同作用以对抗体内感染。补体蛋白对体内的细菌、病毒或其他外来物质作出反应,最终产生一种大型的多蛋白复合物,直接攻击这些外来入侵者。其他补体蛋白调节这种攻击复合物的形成,以保护身体自身的细胞免受损害。大多数患有 aHUS 的个体在编码这些调节蛋白的一个或多个基因中都有突变。

这些基因之一的突变不足以单独引起aHUS。这些基因很可能传达了发展 aHUS 的遗传倾向,而不是直接导致这种疾病。遗传易感性是指一个人携带某种疾病的基因(或多个基因),但它可能不会表达,除非它在某些情况下被触发或“激活”,例如由于特定的环境因素或由于另一种疾病。

在大多数人中,都会发生触发事件或事件,例如急性感染。其他诱因包括水痘(水痘)或 H1N1 流感。在女性中,怀孕是一个常见的诱因。除了环境触发因素外,受影响的个体可能需要第二个补体基因或第二个遗传变异体(例如单核苷酸多态性(SNP))发生突变以发展该疾病。 SNP 是人类最常见的遗传变异,经常出现在人的 DNA 中。大多数 SNP 对人的健康没有影响。

已确定至少六种不同的基因与 aHUS 相关。大约 30% 的情况下,aHUS 与负责产生称为 H 因子的血液蛋白的基因 (CFH) 故障有关。这是与 aHUS 相关的最常见的基因突变。 H因子是补体系统的调节蛋白之一,可保护血管免受损伤。当 H 因子缺乏或失活时,可能会损害肾脏中的小血管,继发性损伤红细胞和血小板。

其他病例与编码其他补体调节蛋白、膜辅因子蛋白 (MCP) 和因子 I 的基因功能丧失突变有关,或与编码关键补体蛋白补体因子 B 和 C3 的基因功能获得突变有关。最后,在 3-5% 的 aHUS 患者中发现了编码血栓调节蛋白 (THBD) 的基因突变,THBD 是一种具有补体调节特性的内皮抗凝糖蛋白。

第七个被称为 DGKE 的基因已被确定为与 aHUS 相关。一些研究人员认为与 DGKE 相关的 aHUS 是一种相似但不同的疾病。 DGKE 基因产生的蛋白质与补体的替代途径无关,而是似乎参与了凝血过程。

存在的特定基因突变可能更可能与疾病的特定症状或严重程度相关。这被称为基因型-表型相关性。对治疗的反应也可能受到特定潜在基因突变的影响。例如,MCP 突变的永久性肾衰竭风险较低,肾移植后疾病复发的风险也较低。 CFH 或 THBD 基因突变的个体更有可能在儿童时期出现。

一些人由于自身抗体靶向补体基因编码的蛋白质而发展为 aHUS。抗体是一种特殊的蛋白质,可与体内的外来物质发生反应,从而破坏它们。当抗体与健康组织发生反应时,它们被称为自身抗体。在 6-10% 的病例中报告了抗 H 因子自身抗体,主要是儿童。不太常见的是,已经鉴定出靶向其他补体蛋白的自身抗体。这些自身抗体产生的原因尚不清楚。

在大约 30%-50% 的 aHUS 个体中,没有检测到补体基因突变和自身抗体。这些个体可能被称为患有特发性 aHUS。然而,许多研究人员认为,这些人很可能在补体基因中有尚未确定的突变。

使个体易患 aHUS 的补体基因的基因突变通常偶尔发生,这意味着以前没有该疾病的家族史。这种疾病仅在大约 20% 的时间内发生在家庭中。在这种情况下,这些突变作为常染色体显性性状传播(遗传),或者较少情况下作为常染色体隐性性状传播。主要形式对成年人的影响比对儿童的影响更大。

大多数遗传疾病是由两个基因拷贝的状态决定的,一个来自父亲,一个来自母亲。当只需要一个异常基因的一个拷贝来引起特定疾病时,就会发生显性遗传疾病。异常基因可以遗传自父母中的任何一方,也可以是受影响个体中新突变(基因改变)的结果。每次怀孕将异常基因从受影响的父母传给后代的风险为 50%。男性和女性的风险相同。

隐性遗传疾病发生在个体遗传了同一性状的异常基因的两个拷贝时,每个拷贝来自父母一方。如果一个人继承了一个正常基因和一个疾病基因,这个人将成为该疾病的携带者,但通常不会出现症状。每次怀孕,两个携带者父母都通过改变的基因并有受影响的孩子的风险是 25%。每次怀孕生下一个像父母一样是携带者的孩子的风险是 50%。孩子从父母双方那里获得正常基因的机会是 25%。男性和女性的风险相同。

三、流行病学

在儿童时期,aHUS 会影响同等数量的男性和女性。 在成年期,女性比男性更容易受到影响,这很可能是因为怀孕是一个触发事件。 确切的总体发病率和流行率尚不清楚。 一项研究将美国的发病率定为每 100 万普通人群中有 2 人。 在欧洲,据估计,0-18 岁之间的每 100 万人中约有 0.11 人患有这种疾病。 aHUS 约占所有溶血性尿毒症综合征病例的 5-10%。

四、鉴别诊断

以下疾病的症状可能与 aHUS 的症状相似。比较可能有助于鉴别诊断。

志贺毒素相关溶血性尿毒症综合征 (Stx HUS) 是一种罕见的疾病,主要影响 1 至 10 岁的幼儿,在 3 岁左右发病高峰。疾病发作之前通常会出现胃肠炎,其特征是呕吐、腹痛、发烧和带血的腹泻。症状通常在胃肠炎发展后 3 至 10 天变得明显,包括突然苍白(苍白)、易怒、虚弱、缺乏活力(嗜睡)和/或排尿量减少(少尿)。该疾病通常会发展为包括肾脏无法处理血液中的废物并将其排泄到尿液中(急性肾功能衰竭),循环红细胞减少(微血管病性溶血性贫血),循环血小板减少(血小板减少症) );以及血小板在某些血管(微血栓)内的异常积聚,从而减少流向多个器官(肾脏、胰腺、大脑)的血流量。这可能导致多器官功能障碍或衰竭。在某些情况下,神经系统问题可能在 Stx HUS 发作时出现,或可能在疾病期间的任何时间出现。神经系统症状并不常见,可能包括头晕、癫痫发作(部分或全身)、定向障碍或意识模糊和/或意识丧失(昏迷)。 Stx HUS 最常见的原因是大肠杆菌(E.coli)细菌的特定菌株 (0157:H7) 感染。有时,成人可能会受到 Stx HUS 的影响。 (有关这种疾病的更多信息,请选择“典型溶血性尿毒症综合征”作为您在罕见病数据库中的搜索词。)

血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 是一种罕见的血液疾病,其特征是小血管中出现血栓(血栓性微血管病)。 TTP 最常发生在 30 岁或 40 岁的女性身上。发现可能包括血液中血小板水平低(血小板减少症)、循环红细胞数量减少(微血管病性溶血性贫血)和/或神经系统异常。血小板减少症与多种症状有关,包括皮肤上出现紫色瘀伤、血尿和/或皮肤和/或粘膜上出现红色或紫色小斑点(瘀点)。神经系统异常可能包括定向障碍、头痛、视觉异常、癫痫发作、麻痹(麻痹)和/或在严重的情况下昏迷。此外,受影响的个体还可能出现发烧、疲劳、虚弱、腹痛和/或腹泻。一些患有 TTP 的人可能有急性肾损伤,这可能导致尿液排泄减少;尿液中出现血液(血尿);高血压(高血压);以及皮下组织层之间的异常积液(水肿)。在某些情况下,急性肾功能衰竭可能导致危及生命的并发症。 TTP 是由于未能分解血液中形成血栓形成支架的大蛋白质造成的。这种失败是由于负责破坏该结构的酶的缺失或功能失活。 (有关这种疾病的更多信息,请选择“血栓性血小板减少性紫癜”作为您在罕见病数据库中的搜索词。)

肺炎链球菌相关 HUS [SpHUS] 是在肺炎链球菌(肺炎链球菌)感染的情况下发生的急性溶血性贫血、血小板减少症和急性肾损伤。 SpHUS 占所有 HUS 病例的 5-15%。大多数病例的肺炎死亡率较低,而脑膜炎患者的临床病程更严重,死亡率为 2-12%。由于任何严重的细菌感染都可能导致 SpHUS 与弥散性血管内凝血 (DIC) 的重叠特征,并且缺乏严格的诊断标准,因此 SpHUS 通常无法被诊断出来。随着新疫苗的引入,随着不同肺炎球菌血清型的出现,SpHUS 的流行病学发生了变化。

五、诊断

诊断 aHUS 很复杂,因为没有家族病史就更难确定。与 aHUS 相关的诊断标准是溶血性贫血(红细胞破碎时的贫血)、血小板计数低(血小板减少症)和肾功能障碍。 aHUS 被认为是遗传性的,如果同一家庭的两个或多个成员至少相隔六个月受到疾病的影响,并且已排除暴露于常见的触发传染因子,或者当在其中一个中发现致病突变时已知与 aHUS 相关的基因,与家族史无关。

尽管 30-50% 的 aHUS 患儿可能有腹泻,但 aHUS 患者不会出现 Stx HUS 发作的侵袭性和血性腹泻。没有血性腹泻,产生志贺毒素-E 的粪便培养阴性。与 HUS 相关的大肠杆菌(最常见的是大肠杆菌 0157:H7)、进行性病程和肾病综合征的先前表现,如积液引起的肿胀(水肿)、尿液中存在血液(血尿)、蛋白质过多尿液中的白蛋白(蛋白尿)和血清中的白蛋白减少(低白蛋白血症)以及血压显着升高是提醒儿科医生和肾脏专家(肾病学家)可能诊断为 aHUS 的特征。

六、治疗

建议由熟悉 aHUS 独特挑战的医疗团队进行治疗,包括儿科医生或普通内科医生、肾脏专家(肾病专家)、重症监护医生、护士、营养师和社会工作者。

最初,受影响的个体可能会接受支持性护理,包括在必要时通过静脉内喂养(肠胃外)维持适当的营养和电解质和体液平衡。当血红蛋白水平低于 7 g/dl 时进行输血。尽可能避免输注血小板。扩张血管的药物(血管扩张剂)用于控制血压(高血压)。在某些情况下,当个体已经患有肾损伤时被诊断出患有 aHUS,并且可能最初需要支持性措施,例如腹膜透析或血液透析。

2011年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准使用人源化抗C5单克隆抗体依库珠单抗治疗急性溶血性尿毒症综合征。该药物用于阻断 aHUS 个体的过度补体激活。 Eculizumab 改善了血液异常(溶血减少和血小板计数稳定)并逆转了急性肾损伤。现在推荐依库珠单抗作为确诊或高度怀疑 aHUS 诊断的儿童和成人的一线治疗。

2019年,FDA批准Ultomiris(ravulizumab-cwvz),一种长效C5补体抑制剂,用于治疗1个月及以上的aHUS成人和儿童患者以抑制TMA。

多年来,血浆疗法是 aHUS 患者的标准治疗方法。新鲜冷冻血浆的输注(血浆输注)以及血浆置换(血浆置换)均被使用。新鲜冷冻血浆是一种从捐赠者那里获得的血液衍生物。血浆置换是一种从血液中去除潜在有害物质(例如毒素、代谢物质和血浆部分)的方法。从受影响的个体中取出血液,并将血细胞从血浆中分离出来。然后将血浆替换为其他人血浆,并将血液输入受影响的个体。血浆置换还可以去除突变因子和自身抗体。

血浆疗法已导致部分个体缓解。但是,如果不接受长期维持治疗,这些人中的许多人都会复发。其他人虽然看到血液并发症(例如溶血和血小板减少症)有所改善,但仍会经历进行性肾损伤,最终发展为终末期肾病。尚未将血浆疗法作为一种受控方式治疗 aHUS 进行研究。

治疗后未能恢复肾功能的个体可能需要肾(肾)移植。肾移植一直是 aHUS 的一个有争议的选择,因为估计 50% 接受此手术的受影响个体在新移植的器官中疾病复发。分子遗传学检测有助于确定移植物预后;因此,所有患者在移植前都应接受此类测试。特别推荐在活体相关捐赠之前进行分子遗传学检测,以避免引发捐赠者疾病的风险。依库珠单抗已被证明可有效预防和治疗移植后 aHUS 复发。

血浆置换联合抑制免疫系统的药物(免疫抑制疗法)可用于治疗因 H 因子自身抗体而患有 aHUS 的个体。

由于 DGKE 基因突变导致的 aHUS 个体的最佳治疗策略尚未确定。 eculizumab 对这些个体的有效性尚未确定,可能是因为潜在的缺陷不涉及补体蛋白。几个受影响的人接受了肾移植,没有报告疾病复发

七、罕见病信息登记

如果您愿意寻求不断更新的信息,建议您在此登记患者的信息,即使没有完全确诊,也可以登记,点击进入:

罕见疾病患者信息登记系统

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    2022-08-19 tcm99hq
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