Cell Death Dis：抑制TGF-β/Smad3信号通路可阻断胰岛β细胞凋亡
2020-03-23 QQY MedSci原创
TGF-β/Smad3信号通路在胰腺β细胞凋亡过程中具有重要作用
在葡萄糖水平升高及胰岛β细胞数量不足的情况下，β细胞会分泌胰岛素，持续的代谢应激最终会导致β细胞衰竭，表现为严重的β细胞功能紊乱及β细胞数量的逐渐减少。尽管在机制上已对β细胞的功能障碍有较多的研究，但导致β细胞数量减少的原因，包括其增殖、去分化及凋亡水平减少的潜在机制目前还尚不清楚。
既往研究发现凋亡反应是导致人类T2D胰腺β细胞数量减少的主要机制之一。而高葡萄糖或脂肪酸会刺激β细胞凋亡，其机制涉及内质网应激、淀粉样蛋白的沉积、神经酰胺及活性氧途径以及线粒体的功能障碍。然而在β细胞凋亡时细胞外信号转导通路所起的作用目前还知之甚少。
该研究发现TGF-β/Smad3信号通路在β细胞凋亡过程中的作用。
在发生β细胞凋亡的人胰岛中，TGF-β1配体的表达水平升高，而在人T2D胰岛中表达的TGF-β的主要转录因子Smad3的磷酸化水平也同样升高，表明TGF-β/Smad3信号通路在β细胞凋亡过程中具有自分泌的能力。
在β细胞凋亡的糖尿病小鼠胰岛中，Smad3的磷酸化水平也同样的升高。在小鼠中，β细胞特异性的Smad3激活会促进细胞凋亡反应，而β细胞数量的减少与β细胞功能障碍、葡萄糖的不良耐受及糖尿病密切相关。相反，无活性的Smad3可以防止细胞凋亡，并保障β细胞的数量及质量，同时改善β细胞的功能及葡萄糖耐受程度。
分子水平研究发现，Smad3可以结合Foxo1诱导TGF-β依赖性的β细胞凋亡。而针对TGF-β/Smad3信号通路进行遗传或药理上抑制或敲低Foxo1表达水平可以防止β细胞凋亡。
以上研究结果揭示了TGF-β/Smad3信号通路促进β细胞凋亡的重要作用，并证明了抑制TGF-β/Smad3通路可以恢复β细胞的质量，对糖尿病具有潜在的治疗效果。
原始出处：
Lee et al. Protection from β-cell apoptosis by inhibition of TGF-β/Smad3 signaling.Cell Death and Disease (2020) 11：184
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