白癜风患者的妊娠结局：一项来自韩国的关于全国人群队列研究
2019-04-20 MedSci CSDCMA皮科时讯论坛
白癜风是一种慢性自身免疫性疾病，全球范围内大概1%的人口罹患此病。很少有大规模的研究探讨白癜风患者的不良妊娠结局。
全 文
背景： 白癜风是一种慢性自身免疫性疾病，全球范围内大概1%的人口罹患此病。很少有大规模的研究探讨白癜风患者的不良妊娠结局。
目的： 探究白癜风患者的不良妊娠结局。
方法： 我们利用2007年到2016年韩国国民健康保险索赔数据库，收集了4738例患白癜风的孕妇和47380例年龄匹配的非白癜风对照孕妇的资料并进行回顾性队列研究。多变量 logistic 回归模型被用于评估白癜风与妊娠结局的相关性，包括活产率，自然流产，剖宫产率， 流产率， 妊娠期糖尿病，死产， 先兆子痫/子痫， 以及宫内发育迟缓。
结果： 与对照组相比，白癜风患者组表现出显着降低的活产率（优势比， 0.870； 95%置信区间， 0.816-0.927)和更高的自然流产风险。(优势比， 1.250； 95% 置信区间， 1.148-1.362)。
局限性： 韩国国民健康保险索赔数据库缺乏关于每个患者的详细临床信息。
结论： 白癜风与自然流产风险增加具有显着的相关性。需要进一步的研究来确定系统性自身免疫是否可以解释我们的发现。( J Am Acad Dermatol 2018；79：836-42.)
关键词： 流产； 自身免疫； 分娩； 妊娠； 自然流产； 白癜风
用到的缩略词
CI： 置信区间
DM：糖尿病
ICD-10： 国际疾病分类，第十版
IUGR：宫内发育迟缓
NHI： 国民健康保险
OR： 优势比
SLE： 系统性红斑狼疮
内容提要
● 白癜风患者的妊娠结局尚未得到全面研究。
● 我们在一项基于人群的队列研究中发现了白癜风女性患者自然流产率增加和活产率降低。
● 产科医生，初级保健医生以及患者本人应该被告知患有白癜风的孕妇不良预后的风险增加。
白癜风是一种常见的获得性皮肤和粘膜疾病，其特征是局限性色素脱失斑点和斑片，全世界0.5％至1％的人口受累。[1]尽管白癜风患者会遭受误解、自卑和社会孤立，[2] 但是通常被认为仅仅是一个影响美观的疾病。然而，白癜风却可严重的影响生活质量；[3]最近的研究表明高达59%的白癜风患者可产生抑郁。[4]
白癜风是一种慢性自身免疫性疾病，表皮黑素细胞被自身反应性细胞毒性T细胞破坏。[1]白癜风常与其他自身免疫性疾病具有相关性，包括自身免疫性甲状腺疾病， 1型糖尿病，Addisons 病，恶性贫血，系统性红斑狼疮(SLE)， 以及类风湿性关节炎。[5-7]已经提出了该疾病的遗传易感性，并且在全基因组关联研究中发现超过40个易感基因与白癜风相关。[8，9]近年来，白癜风的自身免疫特性受到重视，CD8+ T细胞在白癜风的进展中发挥着重要作用。[1，10]
越来越多的证据表明系统性自身免疫性疾病对妊娠结局有影响，这些疾病可触发母体并发症和不良胎儿结局。已经注意到患有不同自身免疫性疾病的女性的不良妊娠结局，包括习惯性自然流产，死胎，先兆子痫，宫内发育迟缓 (IUGR) 和早产。[11，12]然而，白癜风患者的妊娠结局尚未得到全面研究。在本研究中，我们使用韩国国民健康保险（NHI）索赔数据库研究了这些结局。
材料和方法
研究设计和数据库
我们利用韩国国民健康保险（NHI）索赔数据库进行了全国性的基于人群的回顾性队列分析，韩国国民健康保险（NHI）索赔数据库包含了2007-2016年国民健康保险以及韩国医疗救助计划的所有索赔数据。韩国拥有世界上最大的国民健康保险系统之一； 经立法批准， 国家的5000万市民中它的覆盖率高达98%。该数据库能可靠地估计韩国某疾病的流行程度。[13，14]
研究人群
我们收集了韩国的一共4738例确诊白癜风的女性患者，她们第一次确认怀孕的时间在2007-01-01至2016-12-31之间。如果在研究期间某女性怀孕次数＞1，我们仅评估第一次妊娠的数据以避免潜在的偏倚，这种偏倚与同一名女性的多次妊娠结局相关。所有记录的诊断是基于国际疾病分类，第十版的(ICD-10)。
我们规定女性白癜风患者为处于育龄期（15-50岁）的，至少经2名执业内科医生诊断，主诊断为白癜风(ICD-10编码L80)的患者 (白癜风组)。对照组为同时期的没有白癜风病史的患者。他们被随机地根据年龄频数与白癜风组配对(每1个白癜风患者配对10个对照组患者)。糖尿病、高血压、高脂血症患者则至少由10名执业内科医师确认诊断(ICD-10 编码糖尿病为 E10-14， 高血压为I10， 高脂血症为 E78) ，在诊断妊娠前这些疾病作为第一诊断已经确诊。我们假定这些慢性疾病（糖尿病、高血压、高脂血症）的患者每年至少在医院随访1次。
妊娠结局
妊娠结局被分为4类：(1) 活产([所有分娩-所有的流产或死产]/[所有的确诊妊娠， 分娩， 流产]) (ICD-10 编码分娩为R313 ， R314 ， R435 ， R436 ， R438 ， RA31 ， RA38 ， RA43 ， R450 ， R451 ， R452 ， 以及R500； 流产为O00-O08； 妊娠为 Z321 ， Z33 ， Z34 ， Z35) ， (2) 自然流产(ICD-10 编码为 O02 ， O03 ， O05 ， O06) ， (3) 剖腹产 (ICD-10 编码 R450 ， R451 ， R452 ， R500) ， (4)围产期事件(在下面的部分讨论)。
围产期事件
围产期事件包括以下5种子分类： (4-1) 早产 (ICD-10 编码 O60 ， O601 ， 和 O603) ， (4-2) 先兆子痫/ 子痫 (ICD-10 编码 O11 ， O13 ， O14 ， O15 ， 和 O16) ， (4-3) 妊娠糖尿病 (妊娠期间的DM[ICD-10编码 O24 ，O244 ， 和 O249]， 除外妊娠前已诊断糖尿病的患者[E10 ， E11 ， E12 ， E13 ， E14]) ， (4-4) 死胎 (ICD-10 code O364)， 以及(4-5) 宫内发育迟缓(ICD-10编码 O365)。
色素脱失程度的亚组分析
根据受累范围，白癜风分为局限型和泛发型。在韩国国民健康保险系统，根据受累皮肤面积将光疗编码分为4组：不超过9% (1级)， 10% 至 18% (2级)， 19% 至 36%(3级)，达到或超过37% (4级)。在此，我们将接受至少1级4次光疗的患者定义为泛发型，其他患者为局限型。尽管我们可能忽略了一些10年间没有经过光疗的患者，我们假定所有的在泛发型白癜风亚组的患者均为泛发型。
数据分析
分类变量以百分率表示，用卡方检验进行比较。 在校正了年龄，性别，社会经济情况，和是否患有糖尿病，高血压，高脂血症后我们用了多因素logistic回归分析解释了白癜风和不良妊娠预后的相关性。所有的分析均采用SAS软件(9.4版，SAS 公司， Cary，NC)。
结果
研究人群的特点
我们收集了总共4738例白癜风孕妇和47380例年龄配对的非白癜风孕妇 (表I)。在两个组中，妊娠的峰值年龄是21-30岁（50.8%）， 然后是31-40岁 (42.0%)。在白癜风患者中，4038例 (85.2%) 皮损局限， 700例 (14.8%) 患者皮损泛发。
活产
在校正了可能的混杂因素后，白癜风患者妊娠的总活产率为66.1%，对照组为68.9%，差异显着(优势比 [OR]，0.870； 95%置信区间 [CI]， 0.816-0.927) (Table II)。根据疾病累及的范围，亚群分析时发现在局限型(OR， 0.877； 95% CI， 0.819-0.940)和泛发型(OR，0.828； 95% CI， 0.708-0.970)患者中活产率均下降(Table III)。
自然流产
在校正了混杂因素后，白癜风患者自然流产率为14.7%，对照组为12.1%，差异显着(OR， 1.250； 95% CI， 1.148-1.362) (TableII)。在亚群分析时发现局限型(OR， 1.245； 95% CI， 1.136-1.364)和泛发型(OR， 1.282； 95% CI， 1.040-1.580)患者中自然流产率均显着升高。(Table III).
剖宫产术
白癜风患者剖宫产率38.1%，对照组剖宫产率38.9%，两者之间没有显着的差异。
围产期事件
总的围产期事件，包括早产，先兆子痫，妊娠期糖尿病，死胎，和宫内发育迟缓，在白癜风患者中的发生率为5.5%， 对照组为6.7%， 差异显着(OR，0.831； 95% CI， 0.708-0.976)。但是在以上这些个体化的指标中，只有早产率在白癜风患者组显着低于对照组。(P = .002) (Table II)
讨论
在这项全国的队列研究中，我们发现白癜风孕妇（n=4738）相比于非白癜风孕妇（n=47380）其活产率显着降低 (OR，0.870) ，自然流产率显着增高(OR， 1.250)，这些发现与先前的研究结果相矛盾。之前的研究发现，在单个机构中评估（n=79）患白癜风的妇女和非白癜风的妇女之间的妊娠预后没有差别。[15]除此之外，泛发型白癜风与局限型白癜风相比，自然流产率高，活产率低。然而，在局限型疾病的患者中也发现了这样的预后，这表明白癜风的系统性自身免疫可在皮肤之外发挥作用，而且不管疾病的严重程度如何。
我们调查了活产和自然流产，以尽量减少潜在的选择偏倚；如果医生没有输入适当的代码，或者如果某些患者尽管经历过自然流产却没有去医院，则可能会遗漏一些自然流产的病例。活产率是所有登记怀孕的全部活产儿的比率。通过同时检查这2个项目，我们将潜在的选偏倚尽可能的减少了。活产率和自然流产率是相辅相成的，表现出相似的趋势。
白癜风患者的自然流产风险更高和活产率更低可能反映了白癜风的自身免疫特性。许多自身免疫性疾病已被证实可以影响妊娠预后，这些疾病包括了SLE和自身免疫性甲状腺疾病。患有SLE的女性，其自然流产，死胎，宫内发育迟缓，早产的风险是正常人群的两倍。[16]此外，没有治疗过的抗磷脂综合征患者的活产只占到所有妊娠的10%或者更低。[17，18]一些之前的研究证实，非显性甲状腺功能障碍的甲状腺自身免疫与总的流产率增高3-5倍有关。[19]因此白癜风的自身免疫特性可能是系统性的而不仅仅局限于皮肤。
T-细胞介导的自身免疫对于白癜风的发病机制有影响，这可能有助于解释这些不良妊娠结局。Harris等人发现，在白癜风患者中，血液和皮损周围皮肤中自身反应性细胞毒性CD81 T细胞的数量增加，这些细胞破坏皮肤的黑素细胞。[10]另一份最近的报告描述了1型辅助性T细胞和17型辅助性T细胞反应在活动性白癜风患者外周血中有增强。[20]此外，母体效应性T细胞可能在不良妊娠预后的发病机制中发挥作用，包括自然流产、死产、宫内发育迟缓和先兆子痫；T细胞占浸润到子宫绒毛的总细胞的近一半，CD8-CD4的比例通常为3：1。[21]此外，同一报告显示，反复自然流产的妇女主要表现为1型辅助性T细胞模式，而正常孕妇主要表现为2型辅助性T细胞模式，这预示着妊娠成功。[22]因此，白癜风患者中特定T细胞亚群水平的增加可能导致自然流产，从而减少活产的数量。
剖宫产率在2组之间没有差异。在韩国，这一比率通常很高，正如在本研究的两组中一样。[23]虽然白癜风患者的早产率低于对照组，但尚不清楚这是否具有临床相关性。一个可能的解释是自然流产在白癜风患者中更为常见（这意味着早产风险较高的胎儿已经流产）。因此最好不要过度解释这一发现。此外，其他围产期事件，如子痫前期、妊娠期糖尿病、死产、IUGR的发生率与白癜风无显着相关性。
我们无法调查皮质类固醇的使用对妊娠结局的影响。总的来说，该研究中有5.4%的白癜风患者在10年的研究期间系统使用皮质类固醇超过6个月。然而，这并不意味着患者是在怀孕期间使用了皮质类固醇。很少有妇女在怀孕期间使用皮质类固醇；计划怀孕的妇女要么不使用皮质类固醇，要么在确认怀孕后停止使用皮质类固醇。
我们的研究有一些局限性。首先，NHI索赔数据库可能包含错误的诊断。因为大多数韩国妇女在产前和围产期均会到诊所进行诊断和管理，所有数据库包含所有与妊娠本身和其他妊娠相关事件有关的事件。其次，该数据库缺乏关于单个患者的详细临床信息，如发病年龄、疾病持续时间、白癜风亚型，包括节段性白癜风。因此，我们不能详细探讨影响妊娠结局的一些可能的协变因素。第三，我们还缺乏有关生活方式因素的信息，如吸烟状况和体育活动的程度，这两者都可能影响妊娠结局。第四，我们没有详细评估合并症（如自身免疫性风湿病），这些疾病可能影响妊娠预后。第五，对照组可能包括了一些白癜风患者，尽管我们排除了那些在10年期间仅有单一临床诊断的白癜风患者。最后，一些在诊断怀孕之前经历过未被确认的早期流产或自然流产的患者可能没有包括在内。然而，我们认为偏倚的影响太低，并不会不影响结果。
另一方面，本研究具有一定的优势。我们纳入了非常庞大的、全国范围的、诊断明确的白癜风人群，并且我们研究了白癜风妇女的各种妊娠结局。我们不仅分析了所有分娩的情况，还分析了再次研究期间内所有的妊娠情况。韩国的医疗服务门槛很低，专家通常提供初级保健服务。诊断是非常可靠的，尤其是在白癜风患者和产科问题。因此，大样本量和最小的回忆和选择偏差是我们研究的优势。
总之，我们在这项10年的全国性的回顾性队列研究中发现，白癜风患者的自然流产率增高，活产率下降。据我们所知，这是第一项大规模的队列研究，以确定白癜风患者在现实世界中的不良妊娠结局。白癜风不是妊娠的禁忌症，但是在怀孕前和怀孕期间，病人就自然流产和死产的风险增加进行医师咨询是明智的。然而，我们不能指出白癜风与自然流产之间的因果关系，我们也不知道积极的治疗白癜风是否能改善妊娠结局。需要进一步的工作来解决这些问题。
我们对本实验所有的患者表示深切的感谢。
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这个研究很有价值，值得收藏
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