肝硬化及其并发症规范化诊疗国际高峰论坛——白蛋白在肝硬化中的作用专场圆满落幕

2022年11月27日，由“消化界”组织策划，中联肝健康促进中心主办，基立福医药科技(上海)有限公司支持，“消化界”承办的“肝硬化及其并发症规范化诊疗国际高峰论坛”在线上如期举行，众多国内外肝病领域的专家学者齐聚一堂，从多角度深度探讨白蛋白在肝硬化中的作用相关热点话题，助力临床医生建立白蛋白在肝硬化中的使用的规范化诊治理念，在肝硬化及其相关并发症的诊疗中做出合理决策，改善肝硬化患者预后，为更多肝脏疾病患者保驾护航。

本次会议由北京大学第一医院徐小元教授、首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授共同担任大会主席，英国皇家自由医院伦敦大学学院肝脏和消化健康研究所Rajiv Jalan教授、意大利博洛尼亚大学医学和外科科学系应用生物医学研究中心Paolo Caraceni教授以及首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授担任特邀嘉宾，多位肝病领域的专家学者就白蛋白在肝硬化中的作用的热点话题进行分享讨论。此次学术会议内容精彩丰富，深受临床医生的关注和喜爱。

会议伊始，徐小元教授首先进行致辞。徐教授表示，本次活动是“肝硬化及其并发症规范化诊疗国际高峰论坛”系列活动的第三期，也再次感谢基立福公司为我们广大医生提供非常好的学习交流平台。

在“国际前沿”学术部分，来自英国的Rajiv Jalan教授就白蛋白的生物学特性及其在肝硬化不同阶段中的使用进行了详细的阐述。白蛋白复杂的分子结构赋予它许多生理功能，包括维持血浆胶体渗透压、结合和转运多种物质、抗氧化、抗凝和免疫调节等。白蛋白还具有内皮稳定作用，输注白蛋白后的血压升高不仅源于白蛋白的扩容作用，也由于其对血管内皮的稳定作用。另外，白蛋白能够维持毛细血管通透性，这对多器官功能障碍中炎症紊乱的患者至关重要。白蛋白不仅存在于血管内，还分布于血管外。因此白蛋白不仅在血管内发挥作用，还可进入细胞内保护细胞免受损伤。

驱动肝硬化的疾病进展、并发症发生以及死亡的两个最主要发病机制是心血管功能障碍和全身炎症。白蛋白对这两大因素均有改善作用，可修饰肝硬化的疾病自然史，这从理论上支持白蛋白治疗可使肝硬化患者获益。

Jalan教授随后介绍了肝硬化的进展轨迹模型。代偿期肝硬化患者在数年后发生首次急性失代偿事件。进入失代偿期后，患者可分为伴ACLF或不伴ACLF（稳定失代偿期肝硬化、不稳定失代偿期肝硬化、ACLF前期）。不同亚组的患者出院后再次发生并发症或死亡的风险各不相同，人血白蛋白的疗效也有所差异。

Paolo Caraceni教授以“在失代偿期肝硬化患者中有效白蛋白的测定：临床和预后影响”为题进行了分享。白蛋白是人体血液循环中最主要的蛋白质。90%以上的健康成年人的血清白蛋白浓度在40-50g/L之间。白蛋白分子最重要的结构之一是游离半胱氨酸-34残基（Cys34），它是白蛋白的主要氧化还原位点，是血浆中最大的硫醇库，具有抗氧化和结合作用。在健康人群中，白蛋白主要有三种亚型，主要亚型为人硫醇白蛋白（HMA，占70-80%），HMA可通过Cys34残基被氧化，产生两种氧化型白蛋白：HNA1（可逆氧化，20-30%）、HNA2（不可逆氧化，5%） 。

失代偿期肝硬化患者体内的白蛋白，不仅数量减少，功能也受损。失代偿期肝硬化中，促氧化和促炎症状态导致白蛋白的结构发生显著改变。从健康人群、急性失代偿期（AD）肝硬化患者、到ACLF患者，HMA的比例逐渐下降，HNA1+HNA2 和 HNA2的比例逐渐增加。与健康对照者相比，肝硬化患者的天然白蛋白数量显著减少，半氨酸化的白蛋白数量显著增加。由于白蛋白的分子结构被破坏，白蛋白的功能也因此发生障碍。从门诊代偿期肝硬化患者、AD患者、到ACLF患者，白蛋白的结合效率和解毒效率逐渐下降。

有效白蛋白是指可检测出的具有完整功能的白蛋白亚型。急性失代偿期肝硬化患者和ACLF患者的总白蛋白浓度没有显著差异，但ACLF患者的有效白蛋白浓度显著更低。多个研究显示，HNA2、HAS+CYS-DA、dHSA-DA三种受损的白蛋白亚型可以作为预测预后的生物标志物。与总白蛋白浓度相比，有效白蛋白浓度与MELD评分的相关性更高，可更好地预测急性失代偿期肝硬化住院患者的预后，包括30天ACLF的发生率和90天死亡率。值得注意的是，一项研究显示，给予稳定的肝硬化合并单纯腹水的门诊患者输注60g人血白蛋白后，总白蛋白浓度和有效白蛋白浓度均显著升高，而在用药1周后，总白蛋白浓度下降至基线水平，而有效白蛋白浓度仍显著高于基线。

贾继东教授在“中国之声”学术部分详细介绍了肝硬化的进一步分期和再代偿的概念，以及失代偿期肝硬化中使用白蛋白的推荐。贾教授指出肝硬化分期由以前的2期（代偿期和失代偿期）到最新欧美研究分为5期（代偿期肝硬化无食管静脉曲张、代偿期肝硬化伴食管静脉曲张、仅有上消化道出血、首次发生非出血失代偿事件、第二次发生任何失代偿事件）。肝硬化的分期越详细，越有助于判断预后、针对性地制定治疗措施。但需要注意，欧美研究的人群的主要病因是丙肝病毒和酒精，而中国肝硬化患者的主要病因是乙肝病毒，所以中国患者是否适合此分类，还需要更大的队列研究来验证。

另外，贾教授比较了2019年中国指南与2020年英国BASL指南、2021年意大利AISF指南和美国AASLD指南中关于失代偿期肝硬化中使用白蛋白的推荐。白蛋白用于腹水治疗时，中国指南的推荐是20-40g/天，为中等剂量。白蛋白用于顽固性腹水治疗时，中国指南的推荐剂量为LVP（4-5L/天）+白蛋白4g/L，较低于其他指南。白蛋白用于HRS和SBP的治疗时，中国指南的推荐均为中等剂量。贾教授指出，总的来说，各指南均推荐在失代偿期肝硬化中使用白蛋白，欧美指南的推荐剂量高于中国指南。中国指南的推荐较以前更为积极，但还是有所保留。

对于3项长期使用白蛋白的临床研究（ANSWER研究、Di Pascoli及MACHT研究），贾教授强调：不能光看研究结果就简单得出相同或相反的结论，要考虑不同研究的研究人群、对照人群、治疗方案、临床结局等。结合近期由中国专家团队发表的一项纳入42项关于白蛋白疗效的随机对照研究的荟萃分析，总的来说，长期输注较大剂量的白蛋白对于改善患者预后还是有帮助的。

讨 论

在专题讨论环节，上海交通大学医学院附属第一人民医院陆伦根教授对在门脉高压患者中应用白蛋白，是否会增加肝硬化患者的门脉压力和食管静脉曲张出血风险这一问题进行了提问。中山大学附属第三医院林炳亮教授询问了两位欧洲教授是否使用过有效白蛋白浓度作为预测模型及有效白蛋白浓度是否真正有预测价值。苏州大学附属第一医院赵卫峰教授对欧美国家肝硬化患者血清白蛋白的水平与门脉血栓形成的相关性进行了提问。首都医科大学附属北京地坛医院谢雯教授针对测量有效白蛋白浓度的单次价格，及对送检标本的要求进行了提问。首都医科大学附属北京地坛医院邢卉春教授询问了随着疾病的进展有效白蛋白在总蛋白中的比例的变化。

Rajiv Jalan教授表示，长期使用白蛋白对特定患者群体非常有效，如难治性腹水且MELD评分＜15的患者。然而目前由于组织管理和成本的原因，还无法对所有适合的患者提供长期白蛋白治疗。目前有3种简单且不昂贵的测定有效白蛋白浓度的方法（缺血性修饰白蛋白测量，HMA和HNA1/2比例的测量，和白蛋白结合能力测量），但是将其作为临床常规项目检测用于临床实践仍有待更多的研究来验证。既往的动物和临床研究均指出，白蛋白可通过降低全身炎症反应程度来降低门静脉压力，他参与的一项尚未发表的研究数据亦表明白蛋白输注可以作为门静脉高压的一种潜在治疗方法。

Paolo Caraceni教授认为，除了意大利，在其他国家长期使用白蛋白的主要阻碍在于组织管理和成本。ANSWER研究之所以具有成本效益，是因为长期使用白蛋白减少了大量因并发症导致的住院。在门脉高压患者中使用白蛋白时，须将白蛋白的急性期使用和长期使用白蛋白这两种情况分开讨论。如果一次性输注大量白蛋白，就同输注其它任何扩容剂一样，会增加血容量，最终使门静脉压力升高。但如果是长期使用白蛋白，白蛋白的抗炎作用可能会占主导地位，从而抵消扩容作用对机体的影响，最终使门脉压力下降。而且，根据他的研究发现及临床实践经验，在长期使用白蛋白时没有增加患者静脉曲张出血的风险。并同时指出长期使用白蛋白亦并不会增加肝硬化患者肺水肿的风险。对酒精性失代偿期肝硬化患者输注6-12个月的白蛋白，可以通过降低肝硬化相关并发症的发生使这一类患者发生肝硬化再代偿。

华中科技大学同济医学院附属同济医院宁琴教授表示，在本院感染科所有治疗的患者中，失代偿期肝硬化-ACLF的患者约占1/3，这类患者经常会合并各种并发症，所以今天讨论的“从肝硬化的基础、到病理生理、到最后的临床研究”这些话题，对临床实践有非常重要的指导意义。需要注意的是，由于与欧美肝硬化患者的病因不同，我们在使用白蛋白时，要遵循适合中国患者的适应症，而且白蛋白的给药剂量和疗程还需要进一步定义。中国专家共识中对白蛋白给药的推荐，既基于临床研究，也结合了临床实践和我国人群特点。

上海市公共卫生临床中心沈银忠教授认为，在很多疾病中白蛋白的数量和功能都会发生改变，因此监测有效白蛋白浓度这一指标对于疾病诊断、病情进展和预后都有价值，输注白蛋白对改变疾病预后有一定的帮助；监测有效白蛋白浓度对改善疾病预后到底有多大的价值，需要进一步探索；另外，任何一种治疗要与多种治疗配合使用才能真正使患者受益。

北京大学第一医院于岩岩教授表示，有效白蛋白浓度及其预测价值的介绍让广大医生收获良多，未来我们需要关注更多的是：有效白蛋白浓度降低的影响因素，及怎样才能尽可能减缓有效白蛋白浓度的降低？另外，白蛋白输注，尤其是尽早输注，对失代偿期肝硬化伴SBP患者有非常重要的价值，它能够延缓疾病进展，减少再入院率及肾损伤。

北京大学第一医院徐京杭教授表示，目前研究数据大多是相关性研究，我们需要更多地关注干预性研究，比如输注白蛋白对某个指标有什么影响、对患者的远期预后到底会带来怎样的获益等。