靶向联合一线治疗激素受体阳性晚期乳腺癌
2019-08-07 李南林 肿瘤资讯
经历了近半个世纪的发展，从最初的他莫昔芬发展到第三代芳香化酶抑制剂（AI），再到当下靶向新药CDK4/6抑制剂，激素受体阳性HER2-乳腺癌的治疗日新月异。这里分享一例ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗通过CDK4/6抑制剂哌柏西利联合依西美坦获益，且保证生活质量的病例。该患者初诊为Ⅳ期乳腺浸润性导管癌伴腋窝淋巴结转移，多发肺转移。通过哌柏西利+依西美坦，短短1个月时间综合疗效评价为部分缓解（p
经历了近半个世纪的发展，从最初的他莫昔芬发展到第三代芳香化酶抑制剂（AI），再到当下靶向新药CDK4/6抑制剂，激素受体阳性HER2-乳腺癌的治疗日新月异。这里分享一例ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗通过CDK4/6抑制剂哌柏西利联合依西美坦获益，且保证生活质量的病例。该患者初诊为Ⅳ期乳腺浸润性导管癌伴腋窝淋巴结转移，多发肺转移。通过哌柏西利+依西美坦，短短1个月时间综合疗效评价为部分缓解（partial regression，PR）。通过定期监测血常规，安全性管理需要关注的血液学不良安全事件（AE）保持可控，尚不需粒细胞集落刺激因子的干预。
李南林，副主任医师、副教授、医学博士、硕士研究生导师，空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员，中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会常务委员，陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员、秘书，陕西省保健协会乳腺疾病专业委员会常务委员，陕西省抗癌协会青年专业委员会常务委员，陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专业委员会常务委员.
基本病史
患者女性，49岁，停经4年余，育有2子。主因“发现右侧乳腺包块4个月”来诊。既往体健，否认慢性病、传染病、家族病史。
现病史
患者于2018年7月无意中发现右乳包块，大小约2cm×2cm，于当地医院进行中医中药治疗。2018年11月乳腺超声提示：右乳包块，BI-RADS 4类结节，不除外恶性，本院就诊。
查体：双侧乳房对称，无乳头凹陷，无橘皮征，无酒窝征、无乳头内陷、无乳头溢液。右侧乳腺可触及约2.5cm×2.0cm大小的包块，质硬，边界不清。右腋下可触及多个肿大淋巴结，较大者约2.0cm×1.5cm。
辅助检查：①乳腺超声：右侧乳腺可见3个低回声区，较大者2.1 cm×2.0 cm×1.2cm，腋窝肿大淋巴结，较大者1.8×1.2cm。②胸部CT平扫示：右乳包块符合乳腺癌影像学特征，伴右腋窝淋巴结转移，双肺多发转移。③腹部超声：肝、胰图像未见明显异常。④骨扫描ECT：右足趾考虑外伤，双肩关节、膝关节考虑退变，全身其余骨骼未见明显骨代谢异常改变。⑤PET-CT示：右侧乳腺外下象限结节状软组织病变，呈糖代谢异常增高，多考虑为恶性病变，符合乳腺癌；右侧乳腺外上象限2枚结节状软组织病变，右侧腋窝数枚肿大淋巴结，以上均呈糖代谢轻度异常增高，多考虑转移性病变；双肺内散在分布的多个高密度结节灶，呈糖代谢轻度异常增高，多考虑转移性病变。余未见明显异常。
2018年11月，行超声引导下右乳和右腋窝肿块穿刺，病理示：（右）乳腺浸润性导管癌，（右）腋窝内穿刺可见纤维及淋巴组织内查见癌细胞。免疫组化结果：ER（+++，100%）、PR（++，70%）、HER2（1+）、Ki-67(+，约18%)。
诊断：（右）乳腺浸润性导管癌伴右腋窝淋巴结转移（pT2NxM1，Ⅳ期），分子分型：HR阳性HER2阴性型。
治疗
结合病史、查体、病理等结果，经与患者本人和家属沟通，充分权衡化疗和内分泌治疗的利弊后，一线治疗选用内分泌联合靶向治疗，即CDK4/6抑制剂哌柏西利（palbociclib）联合芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI)依西美坦。治疗自2018年11月21日开始。具体服用方法如下：哌柏西利125mg口服，每日1次，连续21天后，停用7天。依西美坦25mg 口服，每日1次。
疗效评价
内分泌联合靶向治疗1个月后复查：①乳腺超声示：右侧乳腺可见3个低回声区，较大者1.9 cm×1.8 cm×1.0cm，较前有所缩小。腋窝肿大淋巴结较大者：1.5 cm×1.0cm，较前有所缩小。②胸部CT平扫示：右乳包块符合乳腺癌影像学特征，伴右腋窝淋巴结转移较前缩小，双肺多发转移基本同前。③超声引导下右乳腺穿刺病理示：右乳腺浸润性导管癌。免疫组化结果：ER（+++，95%）、PR（-）、HER2（1+）、Ki-67(+，5%)。
从各项评价指标可以看出，乳腺超声与胸部CT均显示肿块缩小。细胞增殖期抗原Ki-67也从18%下降至5%。
综合疗效评价：PR。
安全性管理：患者服药后第7天复查血常规未见明显异常。第14天复查提示Ⅱ度骨髓抑制，白细胞和中性粒细胞最低分别为：2.9×109/L、1.48×109/L。第18天复查提示Ⅲ度骨髓抑制，白细胞和中性粒细胞最低分别为：2.17×109/L、0.88×109/L。予以定期检测、观察。
总结
患者主因“发现右侧乳腺包块4月”来诊。右乳穿刺病理示：（右）乳腺浸润性导管癌。免疫组化：ER（+++，100%）、PR（++，70%）、HER2（1+）、Ki-67(+，约18%)。胸部CT提示双肺转移。病理分期pT2NxM1，Ⅳ期（HR阳性HER2阴性型）。一线选用哌柏西利+依西美坦这样的内分泌联合靶向治疗。1个月后进行疗效评价，乳腺超声与胸部CT显示肿瘤缩小，乳腺穿刺病理提示Ki-67水平从18%下降至5%。综合疗效评价：PR。
大咖点评
胡夕春，教授、主任医师、博士生导师，复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任、临床试验机构常务副主任，ESMO乳腺癌Faculty Member，ABC5 panelist，中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委，上海市化疗质控中心主任，中国研究型医院学会乳腺专委会副主委，中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长，上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委，国家食品药品监督管理局审评中心审评专家，中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员。
该患者既往已经绝经，诊断为（右）乳腺浸润性导管癌伴右腋窝淋巴结转移（pT2NxM1，Ⅳ期），分子分型：HR阳性HER2阴性型。结合患者年龄、身体状况和既往治疗史等，一线给予哌柏西利+依西美坦这样的内分泌联合靶向的治疗方案。从当前疗效评价来看，目前的治疗方案是有效的。
既往PALOMA-1研究中[1-2]，比较来曲唑联合或不联合CDK4/6抑制剂药物哌柏西利在HR+/HER2-绝经后不适合手术的转移或局部复发乳腺癌患者一线治疗中的作用。与来曲唑单药相比，哌柏西利相联合来曲唑显着提高了无进展生存（progression-free survival， PFS），其中有约65%的患者未接受过内分泌治疗，约30%的患者接受了辅助他莫昔芬（TAM）的治疗。正是基于II期PALOMA-1研究，2015年2月美国FDA加速批准了哌柏西利联合来曲唑用于绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗。其后的Ⅲ期研究PALOMA-2研究[3]结果再次证实了上述结论（PFS分别为24.8个月和14.5个月，HR=0.58，P＜0.01），其中有约43%的患者未经内分泌治疗，47%的患者接受过辅助TAM的治疗。MONALEESA-2研究结论[4]与上述相同，来曲唑联合CDK4/6抑制剂药物ribociclib相比单药来曲唑显着提高PFS，其中约48%的患者未经内分泌治疗，44%的患者接受过辅助TAM或非甾体芳香化酶抑制剂治疗。
既往有研究报道，在骨髓抑制的不良反应方面，哌柏西利主要是对于骨髓细胞，诱导细胞静滞而非骨髓细胞衰老。诱导的中性粒细胞减少症可逆，而化疗则不可逆。特别是在停药后，中性粒细胞前体能够恢复，但对乳腺癌细胞的生长抑制仍持续一段时间。未见其他不良反应有特殊报告。该患者检测发现白细胞、中性粒细胞减少，但是仍在可接受范围之内，临床持续检测，一直在可接受范围之内。
该病例遵循各项指南与规范结合临床实践合理诊疗，对转移的乳腺癌患者一线治疗选择哌柏西利联合芳香化酶抑制剂，给患者带来临床获益，对我们很有启发，值得借鉴和学习。特别是在转移性乳腺癌患者解救治疗中，如何使患者切实获益，是我们需要讨论的永恒话题。
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