瓜氨酸血症II型：症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

瓜氨酸血症分为瓜氨酸血症Ⅰ型（citrullinemia，Cit-Ⅰ） 和瓜氨酸血症Ⅱ型，均属于常染色体隐性遗传的尿素循环障碍性疾病。瓜氨酸血症Ⅰ型是由于精氨酸琥珀酸合成酶（argininosuccinate synthetase，ASS） 基因突变所致，ASS1 基因（定位在 9p34.11） 突变使酶的功能缺陷，导致氨在体内蓄积，出现高氨血症，瓜氨酸及其他尿素循环的副产物在血液、尿液及脑脊液中蓄积，引起一系列的毒性损害，造成惊厥甚至昏迷等一系列临床表征，严重时导致脑水肿危及生命。瓜氨酸血症Ⅱ型是由于编码希特林蛋白（Citrin） 的 SLC25A13 基因（定位在 7q21.3）突变所致，引起尿素循环及 NADH 的转运障碍和相关代谢紊乱。成人发病患者称为成人发作的瓜氨酸血症Ⅱ型（adult onset type Ⅱcitrullinemia，CTLN2），1 岁内发病则称为 citrin 缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency， NICCD），二者为 Citrin 缺乏症不同年龄的两种不同表型。本文将以瓜氨酸血症Ⅱ型为例进行介绍。I型见：瓜氨酸血症I型：症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

一、一般概述

瓜氨酸血症2型的病徵一般会在成年时出现，主要是影响神经系统。特徵包括有精神错乱、异常的行径（如带有侵略性、过敏及过动）、癫痫及昏迷。这些徵状亦是可以致命的，且是因某些药物、感染及喝酒所引发。瓜氨酸血症2型主要在日本发现，约每100,000至230,000的人口中就会有1人患上。在东亚及中东等地区亦有这个病症的报告。基因SLC25A1'的突变是引致瓜氨酸血症2型的主因。这个基因制造一种称为柠檬素的蛋白质，主要负责控制某些分子进出线粒体。这些分子对尿素循环十分重要，亦会涉及制造蛋白质及核苷酸。SLC25A1'的突变一般会阻止柠檬素的生成，从而阻碍尿素循环及蛋白质与核苷酸的生成。这会导致氨及其他有毒物质的水平上升，引发瓜氨酸血症2型的病徵。

在婴儿时患有一种肝脏障碍，称为新生儿肝内胆汁瘀积的人亦可能会患上瓜氨酸血症2型。这种障碍阻止身体内胆汁的流动，并阻碍身体正常地吸收某些营养物。在很多情况下，病徵会在一年内得到解决。但是在一些年日後，有些人亦会出现瓜氨酸血症2型的病徵。有研究显示很多患有新生儿肝内胆汁瘀积的婴儿，须患有瓜氨酸血症2型的成年人一样，有着SLC25A1'基因的突变。

二、症状与体征

NICCD 患儿于出生后至数月内发病。发病年龄多在 2 月龄内，很少晚于 5 月龄。最常表现为出生后黄疸持续不退伴或不伴大便颜色浅淡，肝脏轻度肿大或无明显肿大。NICCD 还有其他多种非特异临床表现，包括喂养困难、生长发育迟缓、腹泻、低血糖、凝血时间延长等。大多数 NICCD 患者上述症状及体征在 6 个月至 1 岁左右可自然缓解或经过饮食结构调整和药物治疗缓解，其中少部分的 NICCD 患者在青春期以后发展为 CTLN2。

CTLN2 大部分是在成人后发病。通常在饮酒、摄入甜食、服用某些药物或感染后突然出现高氨血症所致的谵妄，意识混乱等精神异常表现，严重者易与肝性脑昏迷混淆。严重的 CTLN2 病情发展急剧，得不到正确治疗可危及生命。患者多为消瘦体形，大部分患者有明显的饮食偏好，嗜食豆类、高蛋白、高脂食物，而厌食高糖类。

三、病因

瓜氨酸血症Ⅱ型是由于编码希特林蛋白（Citrin） 的 SLC25A13 基因（定位在 7q21.3）突变导致的常染色体隐性遗传病。希特林蛋白的功能主要是作为线粒体内膜上天冬氨酸 / 谷氨酸的载体，参与一系列的生物反应过程，将线粒体内天冬氨酸与胞质中谷氨酸、质子交换，向胞质提供天冬氨酸参与尿素、蛋白质和核苷酸合成。同时，作为苹果酸  /  天冬氨酸穿梭的一员，将胞质中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）  运至线粒体，向线粒体内提供充足的 NADH，同时维持线粒体与胞质之间 NADH 比例的平衡。SLC25A13  基因突变可影响希特林蛋白的活性，由线粒体转运到胞质的天冬氨酸减少，导致胞质内天冬氨酸缺乏，尿素循环受阻、瓜氨酸蓄积；同时导致胞质内 NADH/NAD+ 升高，从而引发各种代谢紊乱如抑制糖酵解、糖异生，干扰蛋白质及核酸合成，同时抑制脂肪酸氧化、促进脂肪合成。

四、流行病学

瓜氨酸血症Ⅱ型在亚洲、北美和欧洲均有报道，而患者主要分布在东亚地区。在日本人群中，SLC25A13 基因纯合子突变频率约 1/19 000，与 NICCD 发病率一致，CTLN2 的发病率为 1/230 000~1/100 000。有报道估计在我国南方 SLC25A13 基因纯合子突变频率约1/9 200，而在我国北方约 1/3 500 000，南方比北方的发病率高。

五、鉴别诊断

对于 NICCD 患儿，除了与婴儿肝炎综合征中感染相关的疾病及肝外胆道梗阻（如先天性胆道闭锁、胆总管囊肿） 相鉴别外，还需要与其他引起肝内胆汁淤积的疾病加以鉴别； 对于 CTLN2，需与各种原因肝硬化所导致的肝性脑病、瓜氨酸血症Ⅰ型等疾病相鉴别。

1.  进行性家族性肝内胆汁淤积症   包括Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。临床表现相似，但一般来讲，该病一般不会有氨基酸异常、低血糖、血清蛋白降低。此外，该病Ⅰ型和Ⅱ型的谷氨酰转肽酶水平正常也是鉴别要点。还可进行基因分析鉴别。

2.  Alagille 综合征   该病可表现为胆汁淤积，是累及多系统（肝、心脏、肾、椎骨、眼等） 的常染色体显性遗传病。有特殊面容及其他多系统的特征性改变，肝脏穿刺（肝内胆管发育不良） 及基因检测可确诊。

3.  先天性胆汁酸合成障碍   可表现为新生儿期即可出现的胆汁淤积，但该病不会有低血糖、甲胎蛋白显著升高、血清蛋白降低及氨基酸代谢异常等特点，血清胆汁酸水平正常或极低以及胆汁酸成分分析有助于鉴别。

4.  瓜氨酸血症Ⅰ型   主要与精氨酸琥珀酸合成酶（argininosuccinate synthetase，ASS）基因突变有关，其血液中瓜氨酸水平升高更明显，基因检测确定为 ASS1 基因突变。

六、诊断

1.  NICCD 的诊断  目前国内外尚无公认的 NICCD 临床、生化诊断标准。1 岁以内起病，临床以黄疸为主要表现，血生化提示血清总胆红素和直接胆红素升高，血瓜氨酸等多氨基酸升高的患者应考虑 NICCD 的可能，结合氨基酸升高的患者应考虑 NICCD 的可能，结合 SLC25A13 基因突变分析被认为是确诊NICCD 的可靠手段。患者的两个 SLC25A13 等位基因均有致病性突变即可确诊本病。

2.  CTLN2 的诊断   目前尚无有关 CTLN2 的诊疗指南。CTLN2 的诊断可参考以下几点：①喜食富含豆类、高蛋白质和高脂的食物，厌食富含糖类的食物；②一般营养状况差，BMI 明显偏低；③临床表现为发作性神经精神系统症状；④实验室检查显示高瓜氨酸血症和高氨血症；⑤肝活组织检查常表现为脂肪肝；⑥基因检测为 SLC25A13 位点突变。

辅助检查

1.  常规生化 血清总胆红素和直接胆红素升高；转氨酶水平轻度升高，血清总胆汁酸显著升高；血清总蛋白和白蛋白水平降低、甲胎蛋白水平显著升高；低血糖、高脂血症、半乳糖血症、凝血功能轻度异常等。

2.  血串联质谱分析  瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸水平增高，部分患者仅有瓜氨酸增高，可伴有多种酰基肉碱增高。

3.  尿气相质谱分析 半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸和 4- 羟基苯乳酸、4- 羟基苯丙酮酸增高。

4.  肝脏组织病理  显著改变为肝脂肪变性，可见弥散肝细胞微泡或大泡状脂肪变性，毛细胆管内有胆汁淤积甚至小胆栓形成，轻到中度纤维化，个别患者可见肝门处淋巴细胞浸润及肝巨细胞转化。

5.  基因检测   检测到两个 SLC25A13 等位基因均有致病性变异即可确诊本病。

6.  肝组织中 Citrin 蛋白表达水平  患者的肝组织中 Citrin 蛋白表达水平降低。

七、治疗

1.  NICCD 的治疗   主要包括饮食调整和对症治疗。NICCD 患儿需改用无乳糖配方奶和（或） 强化中链三酰甘油（MCT） 的治疗奶粉。同时补充脂溶性维生素（包括维生素 A、D、E、K）。熊去氧胆酸可用于利胆。大部分患者预后良好，症状可在 1 岁内缓解，个别患者预后不良。

2.  CTLN2 的治疗

（1） 饮食治疗：适当降低糖类在总热量的占比、适当提高蛋白和脂类的占比；如血氨明显升高者，则需要控制蛋白质的摄入量。

（2） 补充丙酮酸：丙酮酸钠可通过乳酸脱氢酶反应将细胞质内的 NADH 氧化为NAD+，为三羧酸循环的底物提供能量，同时改善 Citrin 缺乏所导致的氧化应激。有个案报道显示口服丙酮酸钠（4.5~8g/d） 可减少 CTLN2 患者高氨血症发作。

（3） 脑病发作时治疗：由 CTLN2 的代谢特点可知，饮酒、含糖食物及某些药物可诱发或加重 CTLN2 患者的临床症状。常规治疗肝性脑病的方法，如高糖类、低蛋白饮食以及输注富含高糖的溶液，均不能用于 CTLN2 患者的治疗。精氨酸能改善高氨血症和瓜氨酸血症，可能对治疗 CTLN2 有效。

（4） 肝脏移植：肝移植是目前公认对本病最有效的治疗方法。可以预防高氨血症导致的相关脑病出现，纠正代谢紊乱，改善嗜好高蛋白的饮食习惯。

八、罕见病信息登记

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参考资料：

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