《BLOOD》吉瑞替尼联合阿扎胞苷治疗不适合强化疗的初治FLT3突变AML的3期研究结果

对于因高龄、多并发症或体力状态差而不适合标准强化诱导化疗的新诊断FLT3 突变(FLT3mut+)急性髓系白血病（AML）患者，他们的预后一般较差，表现为生存期和缓解率较差，此外FLT3突变也与生存期较差相关。对于这部分患者，没有通用的标准化疗方案。

对于FLT3mut+ AML患者，FLT3抑制剂吉瑞替尼联合去甲基化药物（阿扎胞苷或地西他滨）具有协同细胞毒作用。在临床前研究中，吉瑞替尼联合阿扎胞苷可阻碍细胞生长并诱导FLT3-ITD AML细胞系凋亡和分化。在异种移植小鼠模型中，吉瑞替尼联合阿扎胞苷与吉瑞替尼或 阿扎胞苷均相比显示出协同作用和抗肿瘤疗效更优。

基于临床前的有利数据，罗斯威尔公园综合癌症中心Eunice S. Wang教授牵头，在一项随机、开放标签、3期LACEWING研究中评估了不适合强化诱导化疗的新诊断FLT3mut+ AML成人患者，吉瑞替尼联合阿扎胞苷与阿扎胞苷相比的疗效和安全性/耐受性 (NCT02752035)。近日《BLOOD》报道了该研究中期分析的疗效、安全性和药代动力学 (PK) 数据。

本文要点

1.在不适合强化疗的FLT3mut+ AML患者中，吉瑞替尼联合阿扎胞苷的复合完全缓解率高于阿扎胞苷。

2.在不适合强化疗的FLT3mut+ AML患者中，吉瑞替尼联合阿扎胞苷和阿扎胞苷之间的总生存期无显著差异。

研究设计

本研究纳入既往未经治疗、FLT3突变（ITD和/或TKD）阳性且不适合强化诱导化疗的≥18岁AML患者，不适合强化诱导化疗的标准：≥65岁、任何年龄但有特定合并症【包括心力衰竭（纽约心脏协会分类≤3）、ECOG体能状态 (PS)≥2和不需要合并治疗的恶性肿瘤】。排除了急性早幼粒细胞白血病、BCR-ABL阳性白血病、临床活动性中枢神经系统白血病或首次研究给药前4周接受大手术/放疗的患者。

患者最初随机 (1:1:1) 接受吉瑞替尼联合阿扎胞苷（吉瑞替尼120 mg/天口服和第1-7天 阿扎胞苷75 mg/m2/天皮下/静脉给药）、阿扎胞苷第1-7天75 mg/m2/天皮下/静脉或吉瑞替尼120 mg/天口服给药。但由于该患者群的首选治疗发生变化（即联合治疗优于单药治疗），招募开始后约12个月将吉瑞替尼组移除。后续按照吉瑞替尼联合阿扎胞苷组VS阿扎胞苷组2：1随机。

主要疗效终点为OS，次要终点为EFS、缓解率、输血转换率、缓解持续时间、安全性/耐受性等。

研究结果

患者

123例患者随机接受吉瑞替尼联合阿扎胞苷(n= 74) 和阿扎胞苷(n= 49)治疗（图1），每组分别发生39例 (52.7%) 和31例 (63.3%) 死亡。

吉瑞替尼联合阿扎胞苷组的中位年龄为78岁，阿扎胞苷组为76岁；分别有47.3%和32.7%的患者ECOG PS≥2。吉瑞替尼联合阿扎胞苷和阿扎胞苷治疗患者中FLT3-ITD分别占78.4%和81.6%（表1）；FLT3-TKD单独存在的患者比例分别为18.9%和14.3%，ITD和TKD突变同时存在的患者比例分别为2.7%和4.1%。两组共有4.1%(n= 3) 和12.2%(n= 6) 的患者继发AML。吉瑞替尼联合阿扎胞苷组 (n= 73)吉瑞替尼的中位暴露持续时间为112天；吉瑞替尼联合阿扎胞苷组和阿扎胞苷组(n = 47)的阿扎胞苷暴露持续时间分别为98天和99天。吉瑞替尼联合阿扎胞苷组20.3%(n = 15) 的患者和阿扎胞苷组44.9%(n = 22) 的患者接受了后续AML治疗（包括参加临床试验）；两组至首次后续治疗的中位时间分别为8.2个月和4.5个月。停用吉瑞替尼+阿扎胞苷和阿扎胞苷的最常见原因为复发（17.6%和24.5%）、死亡（17.6%和20.4%）、缺乏疗效（1.4%和24.5%）、患者退出（18.9%和2.0%）和AE（13.5%和6.1%）。两组从随机化开始的30天和60天死亡率相似（30天时每组6例患者，60天时吉瑞替尼联合阿扎胞苷组10例患者 vs 阿扎胞苷组9例患者）。

OS情况

中位随访9.76个月 (吉瑞替尼联合阿扎胞苷组) 和17.97个月 (阿扎胞苷) 后，中位 OS 分别为9.82和8.87个月 (HR= 0.916，P= 0.753)（图2A）。根据2020年12月IDMC会议提出的基于方案规定的无效界值因无效而停止研究的建议，申办方终止了入组。中位 OS 支持吉瑞替尼联合阿扎胞苷组优于阿扎胞苷的亚组为ECOG PS 0-1（分别为13.17和11.89个月；HR= 0.811）和 FLT3-ITD 等位基因比率≥0.5（10.68和4.34个月；HR= 0.580）（图2B）。然而在 FLT3-TKD 患者中，阿扎胞苷组的中位 OS 优于吉瑞替尼联合阿扎胞苷组（分别为11.89和4.86个月；HR= 2.504），但由于样本量较小且死亡风险的CI较宽，故需要谨慎解释。

作者分析了导致 OS 结果的因素，包括后续 AML 治疗的混杂效应（图3）、吉瑞替尼联合阿扎胞苷组基线ECOG PS≥2的患者比例更高、由于随机化比例从1:1变为2:1导致吉瑞替尼联合阿扎胞苷或阿扎胞苷的随访时间差异，以及提前终止研究入组后 OS 分析的时间等。

作者在选定共突变的患者亚组中分析了OS。在整个试验期间接受任何吉瑞替尼（吉瑞替尼单药或吉瑞替尼联合阿扎胞苷中≥1剂）的125例患者中，基线时60例有复合NPM1，17例有NPM1 + DNMT3a共突变，27例有 RAS/MAPK 共突变。阿扎胞苷组 (N = 54) 分别有21例、5例和3例患者存在NPM1、NPM1 + DNMT3a和 RAS/MAPK 共突变。与阿扎胞苷相比，吉瑞替尼组（单药或联合）均观察到生存期数值延长，尤其是在NPM1 + DNMT3a共突变患者中；但阿扎胞苷组样本量小，限制了NPM1 + DNMT3a和 RAS/MAPK 共突变患者的观察结果，导致结果不具有统计学显著性。

无事件生存期EFS

吉瑞替尼联合阿扎胞苷组和阿扎胞苷组共发生107起事件 (吉瑞替尼联合阿扎胞苷组n = 63 vs 阿扎胞苷n = 44)。两组的中位EFS（包括 CR 后复发事件、治疗失败和死亡）均为0.03个月 (HR= 0.925，P = 0.839)（图4A）。基于复合 CR(composite CR，CRc) 定义的 EFS 敏感性分析（两组均为100起事件）显示，吉瑞替尼联合阿扎胞苷组的中位 EFS 为4.53个月，而阿扎胞苷组为0.03个月 (HR= 0.686，P = 0.156)（图4B）。

缓解率

吉瑞替尼联合阿扎胞苷组与阿扎胞苷组的 CR 率相似 (16.2% vs 14.3%)。吉瑞替尼联合阿扎胞苷组至 CR 的中位时间为116.5天，阿扎胞苷组为95.0天；达到 CRc 或部分缓解患者的中位至缓解时间分别为31.0天和50.0天。吉瑞替尼联合阿扎胞苷组的 CRc 率为58.1%，阿扎胞苷组为26.5%（差异31.4%；P < 0.001；图5）。CRc 率的亚组分析显示，在 FLT3-ITD 等位基因比率≥0.5的患者中，吉瑞替尼联合阿扎胞苷组组优于阿扎胞苷组（71.4% vs 20.8%；风险差异-23.6%；P = 0.003）。两组至 CRc 的中位时间均为57.0天。

其他缓解率数据见表2。

吉瑞替尼联合阿扎胞苷组基线后输血状态可评估患者的输血转化率为20.3%(n = 15)，阿扎胞苷组为26.5%(n = 13)（差异-6%，P = 0.420）。吉瑞替尼联合阿扎胞苷组尚未达到中位 CR 持续时间，10/12例患者仍处于CR；阿扎胞苷组7例达到 CR 的患者的中位 CR 持续时间为8.57个月；此外吉瑞替尼联合阿扎胞苷组和阿扎胞苷组的中位 CRc 持续时间分别为9.92个月和9.23个月。对于以下共突变：NPM1、NPM1 + DNMT3a、RAS/MAPK，与阿扎胞苷组相比吉瑞替尼组（单药或联合）的CRc 率更高。

安全性/耐受性

吉瑞替尼联合阿扎胞苷组的 AE 发生率为100%，阿扎胞苷组为95.7%；分别有95.9%和89.4%的患者发生≥3级AE（表3）。吉瑞替尼联合阿扎胞苷组最常见的 AE 为发热 (47.9%)、腹泻 (38.4%)、发热性中性粒细胞减少 (35.6%)、便秘 (34.2%) 和恶心 (32.9%)；阿扎胞苷组最常见的 AE 为发热 (34.0%)、贫血 (34.0%)、中性粒细胞减少 (27.7%) 和血小板减少 (23.4%)。吉瑞替尼联合阿扎胞苷组最常见的≥3级 AE 为发热性中性粒细胞减少 (35.6%)，而阿扎胞苷组为贫血 (27.7%)。

吉瑞替尼联合阿扎胞苷组87.7%的患者和阿扎胞苷组63.8%的患者报告了SAE，分别有61.6%和25.5%的患者报告治疗相关SAE。按个体治疗分析治疗相关 SAE 时，47.9%(n = 35) 的吉瑞替尼联合阿扎胞苷治疗患者和25.5%(n = 12) 的阿扎胞苷治疗患者发生阿扎胞苷相关AE；53.4%(n= 39) 的联合治疗患者发生吉瑞替尼相关AE；吉瑞替尼联合阿扎胞苷组经治疗暴露量校正的治疗相关 AE 发生率也高于阿扎胞苷组。≥20%患者发生的 SAE 包括发热性中性粒细胞减少（吉瑞替尼联合阿扎胞苷组35.6% vs 阿扎胞苷组21.3%）和感染性肺炎（20.5% vs 17.0%）。吉瑞替尼联合阿扎胞苷组19例 (26.0%) 患者和阿扎胞苷组11例 (23.4%) 患者发生导致死亡的AE。> 1例患者发生的 AE 包括肺炎 (n = 5)、脓毒症 (n = 4)、心脏停搏 (n = 3) 和艰难梭菌、急性髓性白血病和肺出血（各n = 2）。每组各有4例患者发生的导致死亡的AE判定为与治疗相关。

吉瑞替尼联合阿扎胞苷组和阿扎胞苷组分别有12.3%(n = 9) 和6.4%(n = 3) 的患者发生胃肠道出血（动物研究期间发现的特别关注的AE）。吉瑞替尼联合阿扎胞苷组中9例患者发生15次胃肠道出血TEAE；10例事件消退，11例判定为与 GIL 无关，13例判定为与 AZA 无关。此外数例患者在临近死亡 (n = 3) 和治疗中止 (n = 2) 时发生胃肠道出血TEAE。6例患者继续接受吉瑞替尼，8例患者继续接受阿扎胞苷，未中断给药或调整剂量。吉瑞替尼联合阿扎胞苷组5.5%(n = 4)的患者和阿扎胞苷组0%的患者发生≥3级治疗相关胃肠道出血，没有致死性胃肠道出血AE。吉瑞替尼联合阿扎胞苷组患者中有13.7%（包含5.5%[n = 4]≥3级）发生了另一种特别关注的 AE -QT 间期延长，而阿扎胞苷组未发生。

结论

本研究中，基于较高的 CRc 率，吉瑞替尼联合阿扎胞苷在不适合强化诱导化疗的新诊断FLT3mut+ AML患者中表现出优于阿扎胞苷的临床活性，特别是对于FLT3-ITD等位基因比率≥0.5（10.68和4.34个月；HR= 0.580）的患者，且未发生新的安全性信号。尽管未观察到 OS 差异，但作者认为存在混杂因素，包括阿扎胞苷单药治疗患者使用后续治疗（尤其是 FLT3 抑制剂，包括吉瑞替尼单药治疗）和组间体能状态差异。

总体而言，本研究结果支持吉瑞替尼联合阿扎胞苷在该患者人群中的安全性、耐受性和疗效。对高等位基因负荷或体能状态较好（PS 0-1分别为13.17和11.89个月；HR= 0.811）的FLT3-ITD阳性 AML 患者的分析表明，这些亚组的临床疗效获得较大改善，当然这也需要进一步探索。

参考文献

Eunice S Wang,et al. Phase 3 Trial of Gilteritinib Plus Azacitidine Vs Azacitidine for Newly Diagnosed FLT3mut+AML Ineligible for Intensive Chemotherapy. Blood . 2022 Aug 2;blood.2021014586. doi: 10.1182/blood.2021014586.

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