Nat Chem Biol：Fbxo48抑制剂可通过阻止pAMPKα降解减轻胰岛素抵抗
2021-02-01 MedSci原创 MedSci原创
增加AMPK活性被认为是一个适用于多种疾病的有吸引力的治疗靶点。
5'-腺苷单磷酸(AMP)激活的蛋白激酶(AMPK)是代谢通路的中枢调节因子，可感知细胞能量供应的波动，以紧急调节分解代谢和合成代谢过程的平衡。研究表明，中饥饿、低氧、线粒体功能受损和疾病状态（如2型糖尿病）等情况下，AMPK负责协调整体的细胞反应，以应对能量应激。增加AMPK活性被认为是一个适用于多种疾病的有吸引力的治疗靶点。
在近日发表在Nature子刊上的“A Fbxo48 inhibitor prevents pAMPKα degradation and ameliorates insulin resistance”研究中，研究人员表示，其已经确定了一个孤儿泛素E3连接酶亚单位蛋白Fbxo48，它可靶向有活性的磷酸化的AMPKα(pAmpkα)，诱导其多重泛素化，进而被蛋白酶体降解。
研究人员现已合成了一种新型Fbxo48抑制化合物，BC1618；该化合物刺激Ampk依赖性信号通路的效力远远超过5-氨基咪唑-4-羧酰胺-1-β-呋喃核糖核苷(AICAR)或二甲双胍。该化合物提高Ampk的生物活性不是通过刺激激活Ampk，而是通过阻止活化的pAmpkα经Fbxo48介导的降解。
研究人员证明，与增强Ampk活性一致，BC1618可促进线粒体分裂，促进自噬，并提高了高脂饮食诱导的肥胖小鼠的肝脏胰岛素敏感性。因此，该研究提供了一种独特的生物活性化合物可抑制pAmpkα的耗损。
总之，该研究结果定义了一种调节Ampk生物活性的新通路，并证明了调节该通路可以获得治疗益处的潜在效用。
原始出处：
Liu, Y., Jurczak, M.J., Lear, T.B. et al. A Fbxo48 inhibitor prevents pAMPKα degradation and ameliorates insulin resistance. Nat Chem Biol (2021). https://doi.org/10.1038/s41589-020-00723-0
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