JCEM：显性甲状腺功能亢进对静息能量消耗和冷诱导产热的影响

甲状腺功能亢进是一种常见的内分泌疾病，除其他症状外，往往会导致体重下降和热耐受。甲状腺激素(TH)是人体能量消耗(EE)的关键调节因素，体重下降主要是由于静息能量消耗(REE)的增加。甲状腺机能亢进几乎影响所有哺乳动物细胞。棕色脂肪组织(BAT)有助于EE和热量的产生，特别是对轻度寒冷暴露环境的反应。BAT是生热的，可以直接将储存在脂肪和碳水化合物中的化学能转化为热量。该组织被密集的神经和血管支配。棕色脂肪细胞含有大量的线粒体，并在细胞内的小液滴中储存脂质，在去甲肾上腺素的刺激下，这些小液滴可以进行快速的脂解。由此产生的脂肪酸激活解偶联蛋白1(UCP1)，这是BAT线粒体中的一种独特蛋白质。UCP1短路跨内线粒体膜的质子梯度，从而将储存的能量以热的形式散失。BAT由交感神经系统激活，对轻度寒冷做出反应。它在人体内的生理功能是有效地产生热量，以便在不需要颤抖的情况下保持大约37°C的恒定核心体温。由于轻度寒冷暴露而导致能量消耗(EE)高于基线水平的现象被称为“冷诱导产热”(CIT)，这是BAT的一个主要功能。

然而，应该注意的是，骨骼肌和其他组织可能也对CIT有贡献。在过去的十年里，BAT和CIT受到了生物医学研究的关注，因为它们都可能成为治疗肥胖症和代谢性疾病的有吸引力的靶点。早些时候，人们已经认识到TH对于线粒体的发生和BAT对冷暴露的适应是至关重要的。该组织表达高水平的脱碘酶2(DIO2)，可将甲状腺素转化为三碘甲状腺原氨酸(T3)。重要的是，通过肾上腺素能刺激的冷暴露极大地增加了BAT体内DIO2的表达。我们和其他人先前证明，患有甲状腺功能减退症的患者CIT和BAT活性降低，通过充分补充左旋甲状腺素可以恢复到正常水平。本研究的目的是探讨甲状腺功能亢进对静息能量消耗(REE)、冷诱导产热(CIT)及体成分和体重变化的影响。

我们在显性甲状腺功能亢进的患者中进行了一项前瞻性观察研究。2018年1月至2020年2月，我们招募了19名患者，年龄20-70岁，在巴塞尔大学医院的门诊内分泌诊所就诊。符合纳入标准的患者促甲状腺激素(TSH)值必须低于0.2mU/L，游离T4(FT4)水平在25pmol/L或游离T3(FT3)水平在8pmol/L或以上。我们排除了体重指数(BMI)大于30 kg/m2，未加控制的糖尿病(糖化血红蛋白[HbA1c]>7.5%)，哮喘，慢性阻塞性肺疾病，或任何其他严重的慢性或急性疾病，如心力衰竭或肾衰竭。以及患有已知的对寒冷刺激过度反应的疾病，，如原发性或继发性雷诺氏综合征，或滥用酒精或非法药物。最终共纳入了18名患者，在甲状腺功能亢进、甲状腺TH水平恢复后和甲状腺功能正常3个月后测量了REE。在18例患者中，有14例测量了轻度暴露2小时前后的能量消耗(EE)，能量消耗(CIT)是EE冷和EE暖之间的差值。在研究访问期间记录8个体位的皮肤温度。采用双x射线吸收法测定人体成分。

游离甲状腺素(FT4)和游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)随时间显著降低(FT4，P=0.0003；FT3，P=0.0001)。经瘦体质量(LBM)校正后的REE从甲亢组的42±6.7kcal/24小时/kg LBM降至正常状态的33±4.4kcal/24小时/kg LBM(-21%，P<0.0001 vs甲亢)，3个月后降至33±5.2kcal/24小时/kg LBM(-21%，P=0.0022 vs甲亢，P<0.0001)，3个月后降至33±5.2 kcal/24小时/kg LBM(-21%，P=0.0022 vs甲亢，总体P<0.0001)。FT4(P=0.0001)和FT3(P<0.0001)是REE的预测因子。CIT从甲亢状态到正常状态无明显变化(P=.96)。

表1 临床特征(均数±标准差)

图1 甲亢状态时、甲亢恢复后及甲亢恢复3个月后甲状腺激素水平。TH状态对游离T4的影响：甲状腺功能亢进与甲状腺功能正常成对比较，P=.0006，P=0.0014；甲状腺功能亢进与甲状腺功能正常3个月比较，P=0.020。TH状态对游离T3的影响P=0.002。两两比较甲状腺功能亢进与甲状腺功能正常P=0.0001，甲状腺功能亢进与甲状腺功能正常3个月P=0.0014(A)。甲亢时TSH被抑制，随后恢复正常，P<0.0001(混合效应模型)(B)。REE(校正为瘦体重)在甲亢患者中升高，在研究过程中显著降低，P<0.0001(混合效应模型)(C)。

表2 甲状腺激素对REE影响的混合效应模型

图2 （A）鼓膜温度作为核心体温的替代，从甲亢状态到甲状腺功能正常没有变化。(B)在8个特定位置测量的皮肤表面温度，在甲亢状态高于甲状腺功能正常状态，TH状态的影响P < 0.0001(混合效应模型)。

图3 对于一部分参与者，我们测量了在温暖条件下(EE_warm) (a)和持续2小时的轻度冷刺激(EE_cold) (B)的EE值。EE值被修正为瘦体质量。在整个研究过程中，对寒冷响应的EE增加，冷诱导生热(CIT)没有变化(C) (P = 0.95，混合效应模型)。进一步分析发现CIT与EE_warm呈负相关，尤其是在甲亢状态下(甲亢，R2 = 0.63, P = 0.0007;甲状腺功能正常，R2=0.39, P =0 .031;3个月甲状腺功能正常，R2 = 0.35, P=0.22) (D)。

图4 在温暖的环境温度(红色)和轻度寒冷暴露(蓝色)下，甲亢状态下的鼓室温度(A)和皮肤温度(B-I)与正常甲状腺状态之间的比较。寒冷暴露对脐部(放置冷却装置的地方)的皮肤温度以及小臂、手指、小腿和脚的皮肤温度有显著影响。TH状态对冷反应没有显著影响(P>0.05)。**P<0.01；*P<0.001；NS，P≥0.05。

结论：甲状腺功能亢进会导致温暖环境下皮肤温度升高，但不会改变核心体温，也不会改变冷暴露后的皮肤温度。甲状腺功能亢进时，REE和CIT对体重恢复和身体成分无显著影响。CIT在甲亢患者中不增加。

原文出处：

Maushart CI,  Senn JR,  Loeliger RC,et al.Resting Energy Expenditure and Cold Induced Thermogenesis in Patients with Overt Hyperthyroidism.J Clin Endocrinol Metab 2021 Sep 27