JNNP：非靶向代谢组学研究ALS的发病机制

肌萎缩性侧索硬化症（ALS）是一种进行性的、致命的运动神经元变性疾病，其特点是复杂的基因和疾病机制 。 虽然少数基因与肌萎缩侧索硬化症（ALS）密切相关，但在大多数散发病例中，遗传原因尚不清楚。然而，ALS基因影响多个细胞过程，包括自噬、线粒体功能、细胞骨架组织和轴突运输。 代谢异常也会被影响，如氨基酸，丙酮酸和脂质代谢。 代谢物最终反映了遗传学、表观遗传学和转录组学的协同影响，并作为外源物质暴露于环境中的证据。

代谢物也是失调的细胞过程和病理状态的反映。例如，氧化应激是肌萎缩侧索硬化症的一个标志，这导致了抗氧化剂依达拉奉的临床试验，该药物现已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗肌萎缩侧索硬化症。因此，尽管ALS的遗传和临床异质性，但代谢物可能是一个统一的特征。代谢组学已成为了解病理机制、生物标志物和评估环境对疾病影响的一个新的前沿领域。代谢组学是对样本中存在的所有代谢物进行无目标、全系统和同时分析。以确定诊断或预后的生物标记物，了解复杂的病理生理学，确定药物靶点候选物，或揭示潜在的新的假设生成途径。代谢组学分析可以为ALS提供新的假设、治疗靶点和潜在的生物标志物。

方法：这项研究包括125名ALS患者和71名对照参与者。ALS和神经健康对照组的研究对象是密歇根大学（UM）的研究对象。简单地说，在密歇根大学ALS诊所就诊超过18年并且能够用英语交流的所有患者在诊断后不久提供血浆。性别匹配和年龄匹配的对照组也提供血浆。收集参与者的人口统计学资料，例如性别、年龄、身高、体重、ALS疾病特征。血液是从没有被要求禁食的参与者身上抽取的。使用超高效液相色谱串联质谱（UPLC-MS/MS）对血液进行非靶向代谢组学分析。用甲醇从血浆中提取代谢物，别评估萃取效率和仪器性能。然后通过反相UPLC-MS/MS以正负离子模式和亲水相互作用色谱UPLC-MS/MS对代谢物进行分析。通过保留时间/指数、质荷比和色谱数据，共鉴定出1051种已知代谢物。 

结果：根据性别、年龄和BMI调整后的logistic回归模型确定了300种代谢物。PLS-DA鉴定出295种特征变量投影重要性（VIP）>1的代谢物，将病例与对照组分开。VIP评分图显示了VIP最高。VIP最高的代谢产物（子途径）包括β-胍基丙二酸（外源性）、乳酸咪唑（组氨酸代谢）、肌酸（肌酸代谢）、肌酐（肌酸代谢）和4-乙酰邻苯二酚硫酸盐（外源性）。

这项非靶向代谢组学研究发现了ALS中通路异常的证据，包括先前建立的通路（如能量均质酶、氨基酸代谢）和新的或正在出现的通路（例如，二酰甘油、苯甲酸盐代谢），这可能导致有希望的疾病治疗新靶点