ARD：类风湿性关节炎中对血清阳性亚群风险有大影响的序列变异多组学分析
2022-08-04 MedSci原创 MedSci原创
指向JAK/STAT通路中因果基因的序列变异对血清阳性RA的影响最大，而与血清阴性RA的关联仍然很少。
目的：寻找类风湿性关节炎(RA)及其血清阳性（RF和/或ACPA阳性）和血清阴性亚群的致病基因。
方法：该研究合作组对来自西北欧的 31313 例 RA 病例（68% 血清阳性）和约 100 万例对照进行了全基因组关联研究(GWAS)。通过对几种组织中的编码基因、mRNA 表达的影响和/或血浆蛋白水平(SomaScan)搜索 HLA 基因座外的因果基因，并进行了网络分析(Qiagen)。
结果：研究发现了 25 个 RA 序列变异体，33个血清阳性RA和2个血清阴性RA，总共 37个序列变异体位于34个非HLA基因座，其中15个是新的。这些基因组、转录组和蛋白质组分析在血清阳性RA 中产生了25个因果基因，另外还有两个。大多数编码干扰素-α/β和IL-12/23网络中的蛋白质，这些蛋白质通过JAK/STAT通路发出信号。分析突出对血清阳性RA影响最大的，STAT4中的一种罕见错义变异(rs140675301-A)，独立于报告的非编码STAT4变异，使血清阳性RA的风险增加2.27 倍 (p=2.1×10-9) ，超过PTPN22中的rs2476601-A错义变体（OR=1.59，p=1.3×10−160）。 STAT4 rs140675301-A在保守的表面暴露环中用疏水缬氨酸(Glu128Val)取代亲水谷氨酸。 FLT3中的终止突变(rs76428106-C) 增加血清阳性RA风险 (OR=1.35, p=6.6×10-11)。 TYK2中的独立错义变体（rs34536443-C、rs12720356-C、rs35018800-A，后两个新的）与血清阳性RA风险降低相关（ORs=0.63-0.87，p=10-9-10-27），以及通过TYK2/JAK1/STA T4降低的干扰素-α/β受体1血浆水平。
结论：指向JAK/STAT通路中因果基因的序列变异对血清阳性RA的影响最大，而与血清阴性RA的关联仍然很少。
出处：Saevarsdottir S, Stefansdottir L, Sulem P, et al. Multiomics analysis of rheumatoid arthritis yields sequence variants that have large effects on risk of the seropositive subset. Ann Rheum Dis. 2022 Aug;81(8):1085-1095. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221754. Epub 2022 Apr 25. PMID: 35470158; PMCID: PMC9279832.
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