展望2022：受期待的11项临床试验，从CRISPR、裸盖菇素，到溶瘤病毒

岁至年末，2021年匆匆而去，2022年即将到来。回顾2021，COVID-19大流行仍在全球肆虐，对人类社会和经济发展造成严重影响，医学临床试验也不例外。尽管如此，在医学人员的努力推进下，2021年临床试验仍取得了不少重大成果。

2021年12月10日，《自然·医学》（Nature Medicine）邀请全球顶尖的医学领域的领军人物，列出他们在2022年最期待的临床试验——研究对象从通用流感疫苗到CRISPR基因治疗，从裸盖菇素再到溶瘤病毒。

2022年备受瞩目的11项临床试验汇总表

以下为《生物世界》的解读版：

通用流感疫苗

流感病毒是人类的大敌，流感病毒的变异速度极快，但一直以来，科学家们希望能开发一款通用型流感疫苗，可以接种一次疫苗，就能免疫绝大多数流感病毒。

与现有的季节性流感疫苗一样，Neil P. King 及其团队开发的通用流感疫苗——FluMos-v1，旨在制造针对几种不同流感病毒株的抗体。但与现有的流感疫苗不同，这种新疫苗使用镶嵌纳米免疫原，在同一纳米颗粒表面同时展示多种流感病毒的抗原。

在临床前研究中，他们发现纳米颗粒免疫原比目前的流感疫苗产生了更多的保护性抗体。该通用性疫苗已于2021年6月份启动了临床试验。

反义寡核苷酸治疗亨廷顿症

亨廷顿舞蹈症（HD），是一种罕见的常染色体显性遗传病。患者一般在中年发病，逐渐出现运动、认知和精神方面的症状。亨廷顿舞蹈症临床症状复杂多变，患者病情呈进行性恶化，通常在发病 15-20 年后死亡。

研究发现，亨廷顿舞蹈症的病因是患者特定基因上存在多核苷酸重复序列的错误表达，从而影响不同的分子通路，最终导致神经功能失调和退化。因此，要想治疗亨廷顿舞蹈症，从基因上入手才是根本之策。

美国北卡罗来纳大学教堂山分校的 Claudia Testa 等人研发了靶向突变型和野生型亨廷顿mRNA的反义寡核苷酸（ASO）。这种反义寡核苷酸与市场上的其他ASO完全不同。试验结果将是第一次真正了解RNA降低策略的基本方面，包括药物如何影响数百名参与者的各种生物标志物。

遗憾的是，这项名为 Tominersen 的治疗亨廷顿症的3期临床试验由于效果不明显已于2021年3月提前结束。尽管遭遇了这一挫折，但这项试验的全部结果尚未公布，而这些非常重要，这一结果可能会改变ASO可治疗的其他疾病的临床试验格局。

CRISPR治疗心脏罕见病——ATTR-CM

转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）是一种心脏罕见病，该病是由于转甲状腺素蛋白（TTR）四聚体解离成单体，错误折叠为淀粉样物质后沉积于心肌间质，最终进展为进行性心力衰竭。

TTR突变是导致该病罪魁祸首，患者发病后预后都极差，表现为快速发生心力衰竭和死亡，五年生存率不到50%。目前，ATTR-CM缺乏早期诊断和有效治疗。

英国皇家自由医院的 Julian Gillmore 等人基于CRISPR基因编辑技术开发了一种用来治疗ATTR-CM的基因治疗药物，它可以通过静脉输注来编辑肝细胞中的特定基因。这种新的基因编辑疗法为患者提供了服用单剂药物后临床改善的前景。

Julian Gillmore 表示，ATTR-CM患者即使得到了很好的护理，但健康状况仍然会每况愈下。几年前开始出现了基于基因沉默的治疗方法，但这种方法要求患者终生接受反复治疗，而且并不是对所有患者都有效。而这基于CRISPR的基因治疗临床试验的初步数据首次表明，利用CRISPR技术治疗ATTR-CM是可行的，全部结果预计将于明年公布。

黑热病口服治疗

黑热病又称内脏利什曼病，是杜氏利什曼原虫所引起的慢性地方性传染病，在世界上分布甚广，包括欧洲地中海地区、非洲、中东以及印度次大陆等地。患者常有长期发热、消瘦、肝脾肿大和贫血等症状，严重时甚至会导致患者死亡。

Monique Wasunna 是被忽视疾病药物项目非洲区域办事处主任，他主导了一项黑热病口服治疗药物的3期临床试验，以寻找治疗和热冰的更好方案。这项试验在东非的埃塞俄比亚、苏丹、肯尼亚和乌干达测试了米替福辛和帕洛霉素的新组合方案。这项试验的目的是使用口服米替福辛取代目前注射式葡萄糖酸锑钠。

Monique Wasunna 说道：“目前的黑热病治疗方案急需改善，我们多年来也一直在为之努力，因为口服药物可以在离受影响社区更近的地方卫生中心实施。黑热病患者如果不治疗将会死亡，而这种毒性更小、更容易实施的新疗法对感染了黑热病的儿童更有利。”

在这项3期临床试验中，12岁以下儿童占临床试验患者的60%，初步结果显示对他们有很高的疗效。

靶向神经退行性疾病的sigma 1受体

目前，有一些针对神经退行性疾病的 Pridopidine（普利多匹定）的研究正在进行中。Pridopidine 是一种选择性靶向 Sigma 1受体的口服小分子治疗药物，在以前的人类临床试验中有良好的安全记录。

在过去的几年中，研究证实 Sigma 1 受体在神经退化中起着重要作用，并有相当数量的有前途的临床前数据表明 Pridopidine 对多种神经退行性疾病具有保护作用，如亨廷顿氏舞蹈症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。

英属哥伦比亚大学亨廷顿舞蹈症中心 Blair Leavitt 主任表示：“Pridopidine 是唯一一个正在进行3期临床试验的治疗亨廷顿病的药物。此外，在肌萎缩性脊髓侧索硬化症中还有一个重要的2/3期试验正在进行中。这些正在进行的研究的结果是社会各界热切期待的。”

肌萎缩症中的外显子跳跃

杜氏肌肉营养不良症（DMD），是一种X染色体连锁的遗传性肌肉萎缩病，在男性中多发，多是由DMD基因（编码营养不良蛋白）的2号外显子异常复制引起的。这种外显子复制可以通过使用基于腺相关病毒9型（AAV9）的载体来去除。

美国全国儿童医院的主治神经学家 Kevin Flanigan 说道：“这种AAV9载体携带非编码小核RNA U7的副本，其序列指向复制的外显子内的剪接供体和受体位点，从而去除DMD基因2号外显子的异常副本以及全长野生型营养不良蛋白的表达。”

这是首次在人体试验中应用的基于外显子跳跃的治疗方法。初步数据显示，全长营养不良蛋白在这种病毒基因治疗中首次成功表达。此外，还有另外四种基因疗法正在测试中，但每一种疗法都需要递送编码DMD的基因。

裸盖菇素的迷幻疗法

不知你是否听过迷幻蘑菇？这种神奇的蘑菇可以让你看到一些奇幻的场景——扭曲的空间，斑斓的泡影，甚至还有一些不存在于现实中的神奇动物。迷幻蘑菇其实是一种软性毒品，在英国，迷幻蘑菇甚至被归属为A类非法毒品，与海洛因齐名。

但研究表明，迷幻蘑菇的有效化学成分——裸盖菇素（psilocybin）可以有效改善重度抑郁症（MDD）患者的症状，并且具有反应快速、药效持久以及副作用小优点，有望成为新一代的长效抑郁症药物。

伦敦帝国理工学院脑科学学部主任 David Nutt 教授说道：“裸盖菇素在治疗精神疾病方面显示出巨大的希望。我对裸盖菇素试验感到兴奋，主要有三个原因：首先，它解决了现有治疗方法无法解决的抑郁症的巨大问题；其次，这是一项多中心、多国家的试验，让研究人员在不同的人群中测试这种迷幻疗法；最后，裸盖菇素的治疗效果存在剂量依赖效应，因此目前正在测试三种不同剂量的裸盖菇素，分别为1mg、10mg和25mg。”

溶瘤病毒

溶瘤病毒是一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，世界上最早出现溶瘤病毒的报道，是由于当时发现一名子宫颈癌患者在感染狂犬病病毒后，肿瘤也随之消退。在这之后，溶瘤病毒在肿瘤治疗尤其是实体瘤治疗上展现出巨大的潜力。

对此，日本九州大学药学院的 Yoshikazu Yonemitsu 教授进行了一项针对晚期或转移性实体肿瘤患者的肿瘤内注射 ASP9801 的1期开放标签研究。ASP9801 是一种基因工程的溶瘤痘苗病毒，它表达两种细胞因子——IL-7和IL-12，帮助刺激抗肿瘤免疫反应。

临床前研究显示，ASP9801 在多种免疫小鼠模型中均有效，在直接治疗的肿瘤和远端肿瘤中均显示出良好的结果。本研究将首次评估这种溶瘤痘苗病毒在癌症患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

RSV长效单克隆抗体

吸道合胞病毒（RSV）是婴幼儿严重呼吸道感染的主要原因，更重要的是，目前并没有针对这种病毒的疫苗。作为替代，单克隆抗体在预防RSV感染上更容易应用。

Nirsevimab 是一种针对 RSV 病毒表面F蛋白的单克隆抗体。它携带一个 YTE 突变，延长了它的半衰期。这意味着单剂量的抗体可以在婴儿的第一个 RSV 季节保护他们。与目前针对 RSV 的单克隆抗体帕利维珠单抗相比，这是一个很大的进步。

约翰霍普金斯大学 Ruth Karron 教授说道：“帕利珠单抗（Palivizumab）的有效期约为一个月，因此仅用于高危婴儿，而 Nirsevimab 有效时间更长。最终的结果将是有趣的，因为这将决定疫苗决策机构是否愿意批准单克隆抗体作为预防产品，而不是传统意义上的疫苗。”

乳腺癌辅助免疫治疗

乳腺癌，其发病率常年位居女性恶性肿瘤首位，因此也被称为“粉红杀手”！在众多乳腺癌类型中，三阴性乳腺癌患者相比其他乳腺癌患者更难治愈，治疗选择也更少。

尽管派姆单抗（Keytruda）最初是为了治疗晚期黑色素瘤而开发的，但它已经被批准用于治疗多种癌症。MD安德森癌症中心的 Jennifer Litton 教授正在进行一项将Keytruda应用于三阴性乳腺癌治疗的临床试验。

这项试验提供了关于新辅助派姆单抗在这些患者中的应用的重要信息，但它也留下了许多关于治疗时间长度和该药物在术后空间中的作用的问题。这将对这些问题提供重要的启示，为今后的发展提供指导。

COVID-19的TOGETHER试验

COVID-19大流行仍未消退，新的变异株正在不断涌现，并展现出传染性和免疫逃逸能力的增强，极大地加大了新冠治疗方案的开发难度。对此，TOGETHER试验是一项随机适应性平台试验，目的是在高危成年门诊新冠患者中研究8种针对新冠的老药新用疗效。

TOGETHER试验是开创性的，该试验于2020年6月开始，在2021年评估了9种不同的干预措施，并成功地由于缺乏有效性而提前取消了其中的6种，从而节省了时间和金钱。最重要的是，TOGETHER证明低成本再用途药物氟伏沙明可以预防COVID-19住院。

初步数据显示，在接受氟伏沙明治疗的741名参与者中，79人需要超过6小时的急诊治疗或住院；而接受安慰剂的756人中，有119人需要超过6小时急诊治疗或住院。这一结果表明，住院时间延长/急诊时间延长的绝对风险降低了5%，相对风险降低了32%。

麦克马斯特大学健康科学教授 Edward Mills 表示：“我们现在正在转向药物组合，我认为这是COVID-19治疗的未来。明年，我们计划了解几种组合的疗效，包括氟伏沙明或氟西汀加一种吸入类固醇，以及氟伏沙明加直接作用的抗病毒药物Molnupiravir。”

结语

总而言之，尽管受到COVID-19大流行的干扰，但在众多科研人员和医学工作者的共同努力下，2021年人类在多项临床试验中取得了瞩目成就，从病毒预防治疗（流感、RSV、新冠病毒）到肿瘤治愈（溶瘤病毒、乳腺癌辅助免疫治疗），从靶向受体（Pridopidine、裸盖菇素）到靶向基因（反义寡核苷酸、CRISPR治疗ATTR-CM、AAV9载体治疗DMD）。这些临床研究无不彰显了2021年人类在医学领域的巨大进步。

新年伊始，万象更新！希望在新的2022年，这些未完成的临床试验都能取得良好的结果，向人类塑造医学丰碑再进一步！