JAMA：COVID-19精准医疗

医学领域正在发生共济革命。在靶向“精确”治疗的美好愿景的推动下，通过访问大量电子健康数据集、高通量多通道、分子诊断分析以及对疾病生物学理解的进展，研究人员产生了大量新的疾病亚分类。这些患者群体可共享症状、生物学或预后，可被称为“表型”、“内型”或“亚型”，并被提出作为精确护理的基础。SARS-CoV-2的快速研究也紧随其后，在过去的一年中提出了60多个亚型。这些亚型从covid -19相关急性呼吸窘迫综合征的H或L表型等简单分类到基于大数据集的机器学习方法组织的新兴群体。本文探讨了COVID-19亚型分类的复杂性和对精准医疗的影响。

不是所有的SARS-CoV-2都是一样的

传染病的亚分类需要同时考虑宿主和病原体。最近的研究表明，COVID-19不是由单一的、基因相同的RNA病毒引起的，而是由具有多种突变、谱系和变异的进化病原体引起的。这些变异可通过基因测序识别，可能对传播、抗原性和毒力有不同的影响。SARS-CoV-2变异可能导致不同的“RNA-酶免疫”和器官向性，涉及组织部位的患者间变异。

新兴的数据表明,感染SARS-CoV-2受关注变异（variants of concern，VOC）的一些患者的风险调整死亡率更高。因此，某种形式的病原体亚分类似乎是有用的，并且可能是必要的，至少对了解疾病的传播、病程和预后。然而，值得注意的是，它们与疫苗诱导免疫、宿主反应、免疫病理和对COVID-19治疗反应的关系尚不明确。

并不是所有的宿主都是一样的

患者也有复杂的潜在风险和疾病耐受性。例如,年龄和呼吸障碍,在其他基线因素中,改变感染和结果的风险。英国关键护理研究的死亡率遗传学发现了与严重COVID-19相关的多种基因,特别是与抗病毒防御机制和炎症器官损伤相关的基因。宿主的变异性也可以被描述为“疾病”的耐受性。正如Medzhitov等人所总结的,疾病耐受性是进化的,宿主防御机制不依赖于病原体的破坏。在有机体、组织和细胞水平上,耐受性不同,可能导致covid-19不同的表现,在其他类似的宿主中。

该宿主还与SARS-CoV-2相结合,具有不同程度的免疫力,部分原因是由于早期感染、疫苗接种或抗体预防,部分原因是整体免疫功能。因此,多种诱发的宿主因素会影响疾病的易感性和课程。不太清楚的是这些因素是否会影响治疗的选择:某些COVID-19疗法是否有利于患者有一些预先处理的因素,对其他一些人有害?

并不是所有的宿主反应都是一样的

一旦感染,宿主对SARS-CoV-2有一种失调和变化的反应。这种变化的反应可以表示宿主(不同宿主的预先存在条件)或病原体(不同的菌株或接种细胞大小)的初始条件的差异,以及不同治疗时机的差异的后果。虽然最初的描述以COVID-19作为所谓的细胞因子风暴的反应,但明显的是,先天免疫反应的大小是可变的,而且比建议的要少。循环免疫细胞分析揭示了主要t细胞和b细胞种群中显著的非性异质性,包括一个没有可检测淋巴细胞反应的病人组。这些所谓的免疫表型可能会与疾病的严重程度联系在一起,但也可能不会。

其他病理机制也被描述为COVID-19,包括内皮活化和异常凝结。随着宿主响应的发展,已经清楚的是,下游组织损伤对不同的宿主是不同的。此外,病毒RNA表达可能或可能与局部组织炎症和功能障碍无关。因此,对于2例正在进行的病毒脱落患者,一个可能有较低的疾病,而另一种则产生持续的肺损伤或与血栓相关的灾难。

什么是有意义的COVID亚型?

鉴于宿主病原体的复杂性，COVID-19可能有数千种潜在亚型。但这种新型冠状病毒病的多样化与床边治疗的相关性在很大程度上尚不清楚。亚型科学必须不仅仅是对COVID-19的异质性进行分类，它应该导致改善患者预后的特定治疗。迄今为止，大多数COVID-19治疗使用相当不精确的分型。例如，糖皮质激素和IL-6受体拮抗剂对任何有一定程度的氧支持和炎症的住院患者都是有益的，而抗凝治疗对症状较轻的患者可能更好。单克隆抗体似乎对疾病早期的患者有益。

这些亚分类主要是实用的临床试验设计决定的结果:在充满不确定性的大流行中，很难启动复杂的生物标志物引导的“精确”试验。一些重要的住院患者亚群可能受益于单克隆抗体，而其他病情较轻的患者亚群可能受益于早期使用类固醇或IL-6受体拮抗剂。在有广泛治疗指限的患者中，也可能有可能受到伤害的亚型。缺乏分型可能导致了没有任何益处被证明的试验。

实现精准救治的途径

目前，精准救治工作已经展开。然而，对选定患者的粗糙的治疗分配和拟议的亚型的数量使进展显得混乱和不精确。可帮助定义COVID-19亚型的五个基本标准:(1)生物学上可信，(2)可迅速识别，(3)非同义，(4)可重复，最重要的是(5)治疗反应性。分型应考虑临床元数据、病原体测序和多组学数据，这些数据不仅能告知COVID-19预后，还能告知治疗方案。

是否有“活的”COVID-19分类?这种COVID-19变异的编目已经用于基因组监测。世界卫生组织、国际严重急性呼吸系统和新发感染联盟(ISARIC)或其他机构可以管理有意义的亚型的信息交流和审查，以减少竞争性的归一和分一的无政府状态。这种分类监督的责任可能是设置规则，并确保为拟议的子类型存在一组通用的评估指标。

新的COVID-19分类也可能有助于推广5种基本亚型标准。

1、生物合理性。虽然生物学上的合理性取决于目前可用的知识，但提出的亚型应该是一个生物学机制。对于COVID-19，这种情况正在迅速演变。因此，可信性是一个移动的目标，很难定义，范围从“建议的”，“假设的”到“已知的”。可信性评估可能是一种自上而下的判断，限制非监督评估的结果，但也将提供机制可信性(DMP)的初步确定。DMP不是一个最终规则，而是一个当代的起点，以决定在大流行期间亚型是否值得进一步考虑。

2、及时识别。COVID-19分类应跟踪了解亚型所需的方法步骤。是否需要临床实践中常规可用的数据或检测(如淋巴细胞计数、c反应蛋白)，或需要先进的测量技术?这些实际步骤是理解在低资源和高资源设置下子类型度量的可伸缩性的关键。

3、非同义性。在来自不同数据集的类似患者中，亚型应该是可重复的。它们甚至可以跨区域或数据稀疏性进行推广。这些分析可以通过COVID-19分类和共享公共数据模型来促进。然后，正在进行的共享COVID-19数据的国际合作可以在患者层面验证是否存在重叠。

4、可再生性。在来自不同数据集的类似患者中，亚型应该是可重复的。它们甚至可以跨区域或数据稀疏性进行推广。这些分析可以通过COVID-19分类和共享公共数据模型来促进。

5、治疗反应。需要一系列观察性研究和随机试验来了解有意义的COVID-19亚型是如何导致精确治疗的。这将有助于将分类法扩展到不仅仅是子类型，而且还包括可以对它们进行询问的许多研究。例如，使用适应性设计的随机试验可以前瞻性地学习、抛弃或丰富针对亚型的治疗效果。COVID-19治疗的观察性研究可采用中介分析进行调查。这些数据也可以合并。例如，新的统计方法可以在临床数据中搜索和识别混杂因素和效应修正因子，在随机试验数据中确认因果结构，然后建立针对亚型的治疗策略模型。

最重要的是，要想在COVID-19中实现精准医疗，需要以令人难以置信的速度前进。其他的例子，比如抗癌登月计划、精准医疗计划，和我们所有人的研究计划，可能会为成千上万的病人带来重要的突破，但要经过多年的投资。现在是时候采取一种有效的精准医疗方法来应对COVID-19，将转化科学、亚型发现和新的分类与临床试验中的知识生成结合起来。

原文出处

DeMerle K, Angus DC, Seymour CW. Precision Medicine for COVID-19: Phenotype Anarchy or Promise Realized? JAMA. Published online May 07, 2021. doi:10.1001/jama.2021.5248