从控制餐后血糖谈起,析门冬胰岛素50特点及临床应用
2012-04-27 段梦 中国医学论坛报
作者：中日友好医院内分泌科 杨文英 胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病(T2DM)发生发展的关键因素，尤其是早相分泌缺失，可导致餐后血糖升高。近年来，多项研究提示了餐后高血糖的严重危害，国际糖尿病联盟(IDF)也于2007年发布了全球首个餐后血糖管理指南，并于2011年进行更新，强调了餐后血糖管理的重要性。本文将从中国T2DM患者特点及餐后高血糖危害谈起，分析预混胰岛素类似物门冬胰岛素50在餐后血糖
作者：中日友好医院内分泌科 杨文英
胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病(T2DM)发生发展的关键因素，尤其是早相分泌缺失，可导致餐后血糖升高。近年来，多项研究提示了餐后高血糖的严重危害，国际糖尿病联盟(IDF)也于2007年发布了全球首个餐后血糖管理指南，并于2011年进行更新，强调了餐后血糖管理的重要性。本文将从中国T2DM患者特点及餐后高血糖危害谈起，分析预混胰岛素类似物门冬胰岛素50在餐后血糖管理中的应用特点。
餐后血糖控制
亚洲糖尿病管理之重点
相对于西方患者，中国T2DM患者具有胰岛β细胞功能受损、早相分泌缺失显著、临床表现以餐后血糖升高为主等特点。上海地区糖尿病调研显示，在糖代谢异常人群中，高达88%的患者伴有餐后血糖升高。IMPROVE研究也显示，亚洲糖尿病人群餐后血糖升高较显著。
餐后高血糖是β细胞功能受损，尤其是早相胰岛素分泌缺失的重要临床表现，对血糖达标及患者的远期转归都具有重要影响。对血糖达标而言，莫尼尔(Monnier)等的研究提示，当糖化血红蛋白(HbA1c)水平越接近目标值时，餐后血糖对高血糖的贡献也越大(当HbA1c<7.3%时，餐后血糖与空腹血糖的贡献度为7：3)。2011年发表的一项纳入亚洲T2DM患者的研究进一步显示，当HbA1c为7.1%~12.7%时，餐后血糖对总体高血糖的贡献度至少与空腹血糖相当;而且，同样当HbA1c越接近目标值时，餐后血糖贡献越大(图1)。这提示我们，为了更好地管理中国糖尿病患者，控制血糖达标，需要更加关注餐后血糖。对患者转归而言，流行病学资料和临床研究均提示，餐后高血糖与微血管病变、心血管疾病及死亡均密切相关，即控制餐后血糖对改善患者远期转归具有重要作用。
正如2011年IDF餐后血糖控制指南所强调，同时控制餐后血糖和空腹血糖是达到最佳血糖控制的重要策略。针对中国T2DM患者多数伴有餐后血糖升高的特点，我国最新2010年版T2DM防治指南也建议，临床随访时须同时关注空腹及餐后血糖。
预混胰岛素
餐时胰岛素成分助餐后血糖控制
预混胰岛素由一定比例的餐时胰岛素与基础胰岛素预混而成(如25/75、30/70、50/50、70/30)，不仅提供每日基础胰岛素需求，也给予餐时胰岛素补充，从而更好地控制餐后血糖，使血糖达标。
目前可供临床选用的预混胰岛素包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物。就人胰岛素和胰岛素类似物而言，2010年版中国T2DM防治指南已明确指出，临床试验证明，两者控制血糖的能力相似，但在模拟生理性胰岛素分泌和降低低血糖风险方面，胰岛素类似物优于人胰岛素。也正是基于胰岛素类似物更好地模拟生理性胰岛素分泌这一特点，由比常规人胰岛素吸收更快、达峰更快的速效胰岛素类似物及其长效制剂组配而成的预混胰岛素类似物，在使用便利性及餐后血糖控制方面均优于预混人胰岛素(由常规人胰岛素与中长效人胰岛素组配而成)。对此，2011年IDF餐后血糖控制指南也明确指出，预混胰岛素类似物可较预混人胰岛素更好地控制餐后血糖。
门冬胰岛素50药代动力学特点
较人胰岛素50R起效更快，峰浓度回落更迅速
门冬胰岛素50由速效胰岛素类似物门冬胰岛素与精蛋白门冬胰岛素按照50：50的比例预混而成，是预混胰岛素类似物家族中的一员。已知随着预混胰岛素中餐时胰岛素配比的提高，其给药后达峰峰值越高，作用消退也相对更快。门冬胰岛素50药代动力学和药效学研究显示其起效快，早期降糖作用增强。与人胰岛素50R相比，门冬胰岛素50在同样作用持续24小时的前提下，起效更快，峰浓度回落也更快(表1)。
从上述药代动力学参数可见，与人胰岛素50R相比，门冬胰岛素50具有以下特点：①起效迅速，可紧邻餐前注射，不必如人胰岛素50R需要提前30分钟注射，必要时也可在餐后立即注射;②峰作用消退快，在有效控制餐后血糖的同时，具有减少低血糖发生的优势。
门冬胰岛素50疗效
较人胰岛素50R改善餐后血糖，并降低夜间低血糖风险
对于门冬胰岛素50与人胰岛素50R的疗效，岩本安彦等进行了一项为期16周的多中心、随机开放、平行组Ⅲ期临床研究(纳入81例日本T2DM患者)。结果显示，在HbA1c水平控制相似(均为7.41%)的前提下，与人胰岛素50R(bid)相比，门冬胰岛素50(bid)治疗组患者早餐后血糖有降低趋势(两组间早餐后90分钟血糖差异为8.2 mg/dl)，一日7时点血糖监测也显示，门冬胰岛素50治疗组患者早晚餐后血糖均有降低趋势(图2)。此外，安全性分析显示，门冬胰岛素50组患者夜间低血糖风险显著降低达73%(图3)。
门冬胰岛素50临床应用
可从人胰岛素50R(bid)等剂量转换，根据血糖水平进一步调整
对于预混胰岛素的临床应用，我国T2DM防治指南推荐，每日2次起始使用预混胰岛素，按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前。根据空腹血糖和晚餐前血糖分别调整早餐前和晚餐前胰岛素用量，每3~5天调整1次，根据血糖水平每次调整剂量为1~4 U。
上述日本研究正是采用了早餐前和晚餐前1:1剂量分配的预混胰岛素治疗方式，提示与人胰岛素50R(bid)相比，门冬胰岛素50(bid)具有改善餐后血糖的趋势，并降低夜间低血糖风险，在疗效和安全性上均有优势。因此，目前临床应用人胰岛素50R(bid)治疗不满意的患者，可采用相同剂量和方案转换为门冬胰岛素50(bid)，随后根据血糖水平进一步调整门冬胰岛素50剂量，即根据前一天晚餐前血糖调整早餐前剂量，根据早餐前血糖调整晚餐前剂量，具体剂量调整方案见表2。
餐后血糖控制对中国T2DM管理具有重要意义，可助血糖达标，并改善患者微血管及大血管转归。基于胰岛素类似物具有较人胰岛素更符合生理模式的药代动力学特点，门冬胰岛素50显示出较人胰岛素50R更优的餐后血糖控制趋势和更低的低血糖风险，成为优于人胰岛素50R之选。使用人胰岛素50R(bid)治疗的患者可以采用相同的剂量和方案转换为门冬胰岛素50(bid)治疗，随后根据血糖水平进一步调整用量。
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