Cell：研究发现抵制高胆固醇的“安全卫士”，胆固醇升高不再怕！
2017-11-17 sunshine2015译自 Medicalxpress 来宝网
哈佛T.H.Chan公共卫生学院的一个研究小组已经阐明了胆固醇代谢的重要角色，它在细胞中扮演着分子监护者的角色，帮助维持胆固醇水平在一个安全，狭窄的范围内。被称为Nrf1，它既感知和响应过量的胆固醇，并可能代表一个潜在针对胆固醇代谢被破坏的多种疾病的新的治疗靶标。
哈佛T.H.Chan公共卫生学院的一个研究小组已经阐明了胆固醇代谢的重要角色，它在细胞中扮演着分子监护者的角色，帮助维持胆固醇水平在一个安全，狭窄的范围内。被称为Nrf1，它既感知和响应过量的胆固醇，并可能代表一个潜在针对胆固醇代谢被破坏的多种疾病的新的治疗靶标。
该研究将于2017年11月16日在Cell上发布。
西蒙斯遗传学和新陈代谢教授，哈佛陈学校营养，遗传和代谢研究Sabriüker中心负责人、资深作者G？khanS. Hotamisligil，J.S.说：“我们发现了一个关键细节，就是我们理解细胞如何精确地控制他们的胆固醇水平。” “这件东西构成了分子阴阳的一部分，这对保持胆固醇水平保持适当平衡并确保适当的细胞功能至关重要。
数十年来，血液中的高胆固醇水平已经成为心血管疾病和其他重大健康问题的舞台。但是胆固醇升高在细胞水平更危险，导致毒性，炎症和最终的细胞死亡。 Hotamisligil说：“细胞必须防止胆固醇升高 - 它不能忍受太高或太低的水平。虽然当胆固醇供应不足时，有众所周知的细胞因子可以发送和接收信号（由一种称为SREBP2的蛋白质组成），但是细胞如何处理胆固醇过多相反问题的一些关键方面还不清楚。
为了探索防御细胞对抗胆固醇的机制，第一作者，遗传与复杂疾病研究部门的研究员Scott Widenmaier及其同事将他们的注意力集中在被称为内质网或内质网的一个细胞区域，被胆固醇低得多的膜所包围，实际上比任何其他细胞膜都低。 Hotamisligil解释说：“这将是细胞中一个特别脆弱的地方，胆固醇的小幅增加会产生显着的影响。作为细胞内结构，ER需要流动性，并且向其膜添加更多的胆固醇使其更脆。
基于他们的假设，科学家着手寻找存在于ER膜中的分子，这些分子可能在检测或响应细胞胆固醇水平方面发挥作用；他们回到了一些可能的“嫌疑犯”身上。在最初的实验中，Nrf1蛋白质突出了，因为它对胆固醇有反应 - 当胆固醇被添加到细胞中时，Nrf1的水平增加，表明蛋白质可以与高胆固醇反应。当Nrf1功能在小鼠体内被破坏时，肝脏变得急剧增大并且超过了过量的胆固醇，这表明它通常起到保护肝脏免于胆固醇积聚的作用。
为了深入研究Nrf1在胆固醇代谢中的保护作用，研究人员着手确定它在分子水平上的作用。他们发现Nrf1具有直接与胆固醇结合的能力，并且指出介导该结合的蛋白质的特定区域。此外，胆固醇的结合触发了一系列抑制炎症并促进胆固醇从细胞中移除的分子事件。
综合起来，这些研究结果突出显示了一个新的计划，以应对高胆固醇的细胞，与其他防止低胆固醇的分子成分一起运作。
Hotamisligil说：“这一发现确实教会了我们很多关于细胞如何保持胆固醇稳态的信息。 “现在，我们证明有NRF1和SREBP2形成的分子阴阳 - 一起使细胞内胆固醇保持在一个安全，狭窄的范围内，这是一个令人兴奋的发现，可能有广泛的新的治疗应用。”
这项研究部分得到了施维雅研究实验室的资助。
原始出处：Scott B. Widenmaier， Nicole A. Snyder， Truc B. Nguyen， et al. NRF1 Is an ER Membrane Sensor that Is Central to Cholesterol Homeostasis.Cell. 16 November 2017
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