潘玫教授：妇科肿瘤保留生育功能治疗的现状与挑战

宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌是妇科的三大恶性肿瘤，由于女性生育年龄的推迟、发病年龄的年轻化以及女性自我意识的觉醒等原因，有生育要求的妇科肿瘤患者日益增多，那么，在现有的技术和条件下，哪些患者可以考虑保留生育功能的治疗？保育治疗如何实施？新辅助治疗的进步能否满足更多患者的生育愿望？又尚存哪些挑战？

妇科三大恶性肿瘤中，保留生育功能治疗的适应证

宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌，如下患者可考虑保留生育功能。

就宫颈癌而言，随着筛查的普及，宫颈癌患者诊断年龄有年轻化趋势，＜35岁患者的构成比由9%上升到 24%，部分年轻患者尚未完成生育，有迫切的生育愿望。宫颈癌保留生育功能手术的目的是，在保证患者预后的前提下尽可能地保留生育功能。根据 2018 年国际妇产科联盟（FIGO）宫颈癌分期标准，2020 年《 NCCN 宫颈癌临床实践指南（第 1 版）》指出保留生育功能治疗仅限于ⅠA期、ⅠB1、选择性ⅠB2期（推荐肿瘤最大径≤2 cm）年轻患者，肿瘤直径2~4cm推荐经腹根治性宫颈切除。如患者有保留生育功能的强烈愿望，宫颈腺癌并非手术禁忌证，小细胞神经内分泌癌、肠型腺癌和微偏腺癌等组织学类型不适合保留生育功能。

目前国内专家共识认为，年轻宫颈癌患者保留生育功能手术适应证为：①有生育需求；②符合生育年龄（＜40岁较合适，最多45岁）；③分期在ⅠA1~ⅠB1、部分ⅠB2 ( ≤ 2cm)；④鳞癌或腺癌（ 非高危组织类型） ；⑤影像学检查肿瘤局限在宫颈，无盆腔淋巴结转移和远处转移。即使符合这些适应证，也 有 10% ～ 12% 的患者必须放弃保留生育力而选择广泛性子宫切除术。比如宫颈内切缘阳性、病变直径超过预期或淋巴结冰冻切片阳性 。对于有生育要求的宫颈癌患者的治疗目标是既要根治肿瘤，又要最大限度减少对患者生育功能的影响，而这两个目标在现实中又是矛盾的。因此，在宫颈癌保留生育功能手术方案的选择过程中，需要充分评估患者获益与风险，结合患者的具体情况进行个体化治疗。

关于子宫内膜癌，保留生育功能治疗的患者需符合以下条件：①FIGO 2009 年分期 ⅠA 期（病变仅限于子宫内膜） ；② G1 分化；③子宫内膜样腺癌；④影像学无可疑子宫外转移表现；⑤患者充分知情保留生育治疗并非标准治疗方式；⑥无药物治疗或妊娠的禁忌证；能规律随诊。

年龄不是保留生育治疗的绝对禁忌。国内指南建议年龄≤ 40 岁，但在欧美指南中没有限制。随着年龄的升高生育能力逐渐下降，且肿瘤预后可能更差，对于年龄＞ 40 岁并且有强烈意愿的患者需要首先评估其生育能力，在严密监测的情况下进行治疗，治疗完全缓解后由生殖医生接手给予后续助孕。

关于卵巢癌，其标准治疗方案以手术为主（全面分期术/肿瘤细胞减灭术），术后辅以铂类为基础的联合化疗， 患者将因此永久丧失生育能力。研究发现，约 14% 的 卵巢癌上皮癌（EOC）患者年龄＜ 40 岁，7% ~ 8% 的Ⅰ期 EOC 患者年龄＜ 35 岁。随着女性生育年龄的推后，未完成生育且有强烈生育意愿的早期 EOC 患者愈来愈多见。针对此患者人群，保留生育功能手术为基础的 个体化治疗是实现患者生育愿望的唯一选择，其临床应用需求日益迫切。鉴于卵巢癌总体预后不良的现状，并非所有患者均适合保育治疗，患者选择需格外谨慎。

2013 年欧洲肿瘤内科学会（ ESMO）临床指南指出，对于非透明细胞癌（ⅠA/ⅠC 期）和 G1/G2 级预后较好的 EOC 患者推荐施行保留生育功能手术，而对于透明细胞癌或低分化癌患者是否施行保留生育功能手术仍有争议 。NCCN最近几年发布的指南指出， 诊断为早期 EOC 并且有保留生育意愿者可以考虑施行保留生育功能手术，并未强调病理类型和组织分级 。欧美的两项指南中均强调要行全面的手术分期，包括淋巴结清扫术，以明确疾病是否为早期。由此可见，明确患者疾病分期是保育治疗的前提条件。

FIGO 2018 癌症报告指出保育治疗的筛选标准：①患者年龄＜ 35 岁，渴望生育；② 手术病理分期为 ⅠA、ⅠB、ⅠC 期卵巢上皮癌（低级别浆液性癌、G1 子宫内膜样癌）。ⅠB 期的患者，可行双附件切除+全面分期手术，保留子宫；③病理分化程度为高分化；④对侧卵巢外观正常，活检后病理检查为阴性；⑤ 腹腔细胞学检查阴性；⑥“高危区域” （子宫直肠陷凹、结肠侧沟、肠系膜、大网膜和腹膜后淋巴结） 探查及多点活检均阴性；⑦有随诊条件；⑧完成生育后视情况再行子宫及对侧附件切除术。

对 EOC 患者施行保育治疗应持谨慎态度，必须经过严格筛选，充分告知保留生育功能治疗的利弊和风险，必须征得其理解和同意后签署治疗同意书。

保留生育功能的治疗手段

保留生育功能的治疗手段如下。

宫颈癌：

1、 ⅠA1 期 （FIGO 2018）不伴淋巴脉管间隙浸润（LVSI）可选择宫颈锥形切除术，切缘至少 3 mm 的阴性距离，切缘阳性者可行再次宫颈锥形切除术或宫颈切除术。宫颈锥形切除术首选使用冷刀宫颈锥形切除术，也可选用电环切除术，前提是能获得足够的切缘和长度。

2、ⅠA1 期伴有 LVSI 和ⅠA2 期 （FIGO 2018）可选择宫颈锥形切除术 + 盆腔淋巴结切除术，宫颈锥形切除术切缘至少有 3 mm 的阴性距离，切缘阳性者可行再次宫颈锥形切除术或宫颈切除术；或选择根治性宫颈切除术 + 盆腔淋巴结切除术，可考虑行前哨淋巴结显影。ⅠA2 期宫颈癌淋巴结转移风险为8%，因此有文献指出根治性宫颈切除应作为其标准治疗方式，尽管有些中心倾向于常规使用宫颈锥形切除术 + 盆腔淋巴结切除术。

3、ⅠB1 期和选择性 ⅠB2 期 （FIGO 2018）推荐肿瘤最大径≤ 2cm，可行根治性宫颈切除术 + 盆腔淋巴结切除术 ± 腹主淋巴结取样术，可考虑行前哨淋 巴结显影，其中肿瘤最大径＜ 2cm 时显影效果好。

子宫内膜癌：

口服大剂量高效孕激素为基础的内分泌治疗是各指南中最经典的方案，治疗期间每 3~6 个月分段诊刮或取子宫内膜活检，若子宫内膜癌持续存在 6~12 个月，则行全子宫+双附件切除+手术分期，术前可考虑行 MRI 检查；若 6个月后病变完全缓解，鼓励患者受孕，孕前持续每 3~6个月进行内膜取样检查；若患者暂无生育计划，予孕激素维持治疗及定期监测。完成生育后或内膜取样发现疾病进展，即行全子宫+双附件切除+手术分期。

卵巢癌：

保留生育功能手术的范围主要包括患侧附件切除术和全面的分期（腹腔冲洗；随机多点腹膜、网膜活检），双侧盆腔、 腹主动脉旁淋巴结清扫及大网膜切除术，保留子宫和健侧卵巢；术中若发现对侧卵巢外观异常则行活检，无异常者不建议活检取样，以免增加卵巢损伤和粘连而影响受孕；此外，粘液腺癌的患者需行阑尾切除及排除消化道转移，子宫内膜样腺癌患者需进行子宫内膜评估，排除内膜病变 。

NCCN 指南指出：单侧输卵管卵巢切除术（保留子宫和对侧卵巢）和全面的手术分期适用于单侧Ⅰ期肿瘤（ⅠA 和 ⅠC 期，但不包括 ⅠB 期）和/或低危卵巢肿瘤（早期 G1 级肿瘤；交界性肿瘤），对于希望保留生育能力的 ⅠB 期患者，可行双侧输卵管卵巢切除术（保留子宫）和 全面的分期手术 。冻卵、辅助生殖等技术的发展，使得接受双侧卵巢切除手术的卵巢恶性肿瘤患者具有孕育后代的可能。

新辅助化疗使超过适应证的早期宫颈癌患者（ⅠB2期和ⅡA期）保留生育功能成为可能

对于肿瘤最大径＞2 cm的ⅠB2期和ⅡA期患者，也并非绝对放弃保留生育功能手术。有学者提出可首先利用腹腔镜手术判断盆腔淋巴结有无转移，明确无盆腔淋巴结转移后予新辅助化疗缩小肿瘤体积，消除微转移，拓展手术指征。

有学者对18例病灶最大径＞2 cm的宫颈癌患者予新辅助化疗后行保留生育功能的阴式宫颈根治性切除术（VRT），术后妊娠率可达 71%，早产率28%。而对于肿瘤最大径＞2 cm的早期宫颈癌 患者，新辅助化疗后行 VRT的患者肿瘤复发率为 7.1%，与直接行腹式宫颈根治性切除术（ART） 患者的复发率（6%）相近。因此，对于宫颈癌灶最大径＞2 cm 拟保留生育功能者，新辅助化疗后行宫颈根治性切除术（ RT）是安全的，但建议先行腹腔镜下盆腔淋巴结清扫±腹主动脉旁淋巴结取样，明确淋巴结无转移后给予新辅助化疗，然后行RT。研究发现新辅助化疗后残留病灶＜ 3mm 可能是预后良好，可继续保留生育功能的指标。

大部分欧洲中心保留生育功能手术的新辅助化疗方案为：鳞癌采用TIP方案（紫杉醇175 mg/m2+ 顺铂75 mg/m2+异环磷酰胺5 g/m2 ），腺癌采用TEP

方案（紫杉醇 175 mg/m2+顺铂 75 mg/m2+表柔比星 80 mg/m2 ），共计 3~4 个疗程。由于三联方案不良反应重，需根据情况减量或延长化疗间歇期。

新辅助化疗为保留生育功能的宫颈癌手术带来更多可能，但仍存挑战

新辅助化疗为宫颈癌病灶＞2 cm的患者带来了生育机会，但其疗效和安全性尚缺乏大样本的临床试验支持，需进一步探索。

1、对于需要生育保护的患者，卵巢功能的保护也很重要。新辅助化疗最初的药物选择是紫杉醇、异环磷酰胺联合顺铂 ，但随着研究的深入发现烷化剂如异环磷酰胺和顺铂对卵泡有害，并与卵巢纤维化有关，最终可导致卵巢早衰。在保留生育患者中， 选择临床效果好，性腺毒性低的药物，可能是未来研究的方向。例如，卡铂联合紫杉醇治疗可能会使患者获益更多。

2、对于新辅助化疗后肿瘤病灶完全消退的患者，选取何种手术方式，目前尚无明确共识，需进一步研究。

3、RT手术虽保留了生育功能，但术后妊娠可能碰到一系列的问题，主要包括：①宫颈管口狭窄甚至完全闭锁：术后的宫颈管狭窄可阻碍精子进入子宫，经血排出不畅，影响后续妊娠。②阴道缩短及狭窄：患者可出现性交疼痛，影响性生活质量，甚至惧怕性交。③影响精子获能：手术切除部分宫颈组织使宫颈黏液分泌减少，从而影响精子移动和获能。④宫内感染和胎膜早破：因大部分宫颈被切除，宫颈对逆行感染的屏障作用减弱，逆行性感染的机会明显增加，易引起宫内感染和胎膜早破等。⑤对子宫内膜的影响：因术中切断了供应子宫的一些血管分支，可能会导致子宫内膜异常，故术中最好避免损伤子宫动脉，以保证子宫血液供应，利于后续妊娠。