JNNP:左乙拉西坦与磷苯妥因作为安定治疗成人惊厥性癫痫的随机对照试验

癫痫持续状态（SE）是一种危及生命的紧急情况，会导致呼吸和循环系统衰竭，并可能导致不可逆的脑损伤。因此，除了恢复外，快速、安全地停止癫痫发作也是至关重要的。 临床推荐使用强效γ-氨基丁酸激动剂，包括苯二氮卓类药物作为一线治疗药物。然而，其他长效抗癫痫药物（AED）也需要作为二线治疗，以完全停止SE和预防复发，因为苯二氮卓类药物仅在短期内起作用。苯妥英钠被推荐为SE的有效二线疗法。静脉注射苯妥英（FPHT）是苯妥英的前药，与较少的不良事件相关，通常用于治疗SE。然而，与FPHT的使用相关的严重不良事件，如低血压、心律失常和过敏反应，与苯妥英钠在SE治疗中的不良事件相似，在此期间维持循环和呼吸至关重要。老年患者或心脏病患者发生这些不良事件的风险增加。

主要与突触囊泡蛋白2A结合并调节神经递质释放的列维拉西坦（LEV）被认为对SE有效，不良事件较少。。先前的随机对照试验（RCTs）比较了静脉注射LEV和静脉注射苯妥英钠，报告了相似的疗效和严重的不良事件。然而，很少有RCT在成年患者（包括老年人）中将LEV与FPHT进行比较。此外，尚未进行非劣效性RCT来检查静脉注射LEV的疗效。但静脉注射LEV比静脉注射FPHT更频繁地用于治疗成人SE，并显示静脉注射LEV21的疗效和安全性更高。为了建立静脉注射LEV治疗SE的证据，在此进行了一项多中心非劣效性随机对照试验，将抽搐性SE患者随机分为LEV组和FPHT组，作为给药安定（一种典型的苯二氮卓类药物）后的二线治疗，并比较其疗效。由于参与机构是在日本茨城市周围招募的，因此这项研究被称为茨城市急诊室网络癫痫控制试验，使用左旋依拉西坦与FosphEnytine；对生活充满信心。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）。

本研究进行了一项多中心、前瞻性和非盲性随机对照试验，比较静脉注射LEV和静脉注射FPHT在急诊室治疗成人SE的疗效和安全性。本研究的主要目的是检查在服用安定后，LEV作为SE二线治疗的疗效是否优于FPHT。共招募了176名患者。SE的定义是“持续发作超过5 分钟或持续发作超过2次 min，伴有意识障碍。静脉注射安定后，使用智能手机或个人电脑注册电子数据采集（EDC）（TXP Medical），然后快速随机将数据分配给FPHT和LEV组。使用EDC进行分组随机化，其中为每个医院的两个、四个和八个参与者单位自动生成随机序列。所有干预药物剂量均经日本SE指南批准。癫痫发作停止后，可选择进行脑电图（EEG）检查。FPHT或LEV仅在地西泮后第一次给药时随机，随后的给药不受管制。尽管建议医生在24小时内控制SE后使用相同的研究药物（FPHT/LEV） 必要时，在初步结果评估后，允许他们服用其他研究药物。如果这些治疗没有阻止抽搐，根据日本指南，咪唑安定、异丙酚、硫喷妥钠或硫胺素作为第三线治疗。

研究流程

在研究期间登记的176名痉挛性SE成年患者中，82名被分配到FPHT组，94名被分配给LEV组。176名入选患者中有3名（FPHT组2名，LEV组1名）被诊断为假性癫痫发作，并从分析中删除。因此，在排除3名辍学患者后，我们将176名患者纳入SAS，173名患者纳入FAS。30分钟以内的癫痫发作停止率 在FPHT组和LEV组中分别为83.8%（67/80）和89.2%（83/93）。这些比率的差异为5.5%（95%可信区间−4.7至15.7，p=0.29）。通过Farrington-Manning检验，LEV与FPHT的非劣效性得到证实，p<0.001。24小时内，癫痫复发率或插管率无显著差异.FPHT组有三名患者发生严重不良事件，LEV组无一例发生（p=0.061）。

研究结果

这是第一项证实与FPHT相比，服用安定后，LEV治疗成人SE的非劣效性的研究。作为SE的二线治疗，LEV经常与苯妥英钠进行比较。然而，尚未进行RCT以确认LEV的疗效显著高于苯妥英/FPHT，且尚未进行非劣效RCT。因此，与苯妥英/FPHT相比，LEV的推荐频率较低，或者在许多指南中根本不推荐。已确立的癫痫状态治疗试验（ESETT）最近报告了LEV、FPHT和丙戊酸钠对已确立的SE患者（包括一些成年人）的类似效果。我们的RCT和ESETT之间的主要差异是仅针对成人SE和非劣效性设计。这是针对成人SE的LEV和FPHT的最大随机对照试验之一，具有相似的疗效和较轻的LEV不良事件，而其他大型随机对照试验包括2岁或以上的儿童SE。在治疗SE时需要考虑苯妥英/FPHT的偶尔不良事件，如低血压、心律失常或呼吸/循环停止。因此，专家意见更强烈建议在急诊科使用LEV，而非苯妥英/FPTT。由于目前的结果表明，LEV的疗效非劣效性，且无严重不良事件，因此建议将LEV作为继苯二氮卓类药物之后的SE二线治疗，而非苯妥英/FPHT。值得注意的是，本研究针对的是SE成年患者，包括许多老年患者。由于严重不良事件在老年患者或接受苯妥英/FPHT治疗的心脏病患者中更为常见，因此对这些成年人群更强烈建议使用LEV。